T细胞免疫平衡肽的原理.docVIP

T细胞免疫平衡肽的原理 夏书奇（2012-10-27） T细胞免疫平衡肽的功能，依赖于群体和群体中个体的多样性。只要个体多样性达到一定的程度，也就是多肽的种类超过一定的数目，就会表现出对任意高亲和力的MHC-肽-TCR介导的剧烈的T细胞免疫反应起抑制作用，从而产生广泛的临床治疗用途。并且当多肽的种类的多样性越丰富时，这种抑制作用也越肯定。 由十条或十条以上随机多肽的抑制作用，体现在与病原多肽的竞争结合MHC上，减少病原肽-MHC的形成数量，从而使病原体蛋白引起的T细胞免疫反应减弱，这是可以肯定的。如《T细胞免疫平衡肽》专利申请附图5所示，单个多肽能否形成多肽-MHC的结构，与它与MHC的亲和力和使用频率（剂量）有关。但可以确定，只要随机多肽的数量达到一定程度，或者它们中每条多肽的使用频率（剂量）达到一定程度，就能与病原多肽竞争。这些随机多肽中有一部由于它与MHC的亲和力和使用频率（剂量），可能无法形成肽-MHC的结构，这也是可以肯定的。每条多肽与MHC的亲和力的大小，这是一个概率问题。但一个随机多肽群，就不需要去考虑这个概率问题，只要多肽种类的数量足够多、使用使用频率（剂量）足够大，就一定能通过竞争使病原多肽-MHC的形成减少，这是毫无疑问的。 如果随机的枚举不同序列的多肽，形成一个多肽群，每条多肽的频率或者质量一致，经过附图.5中共存曲线的切割，形成的多肽-MHC群在某一个TCR形成的共存坐标中，呈正态分布，如附图7所示。如果这个TCR介导的是病毒多肽引导剧烈的T细胞免疫反应，那么病毒多肽-MHC群将位于坐标中的最右方。如《T细胞免疫平衡肽》专利申请附图14所示，对于一个具体的TCR，高亲和力的多肽-MHC的频率是少的，而低亲和力的多肽-MHC的频率是多的。那么，切割后的随机多肽-MHC群将位于病毒多肽-MHC群的左侧，并且在共存曲线向左下移动或者多肽-MHC群的分布曲线上移的过程中，仍然是随机多肽-MHC群中中等亲和力部分的多肽-MHC先接触到共存曲线，而不是随机多肽-MHC群中高亲和力部分的多肽-MHC先接触到共存曲线。所以它们将抑制病毒多肽引导剧烈的T细胞免疫反应。这主要是由高低亲和力多肽-MHC的分布频率差异所决定，如《T细胞免疫平衡肽》专利申请FIG.14所示。随机的一条多肽，相对于任何一个TCR，成为低亲和力的MHC-肽-TCR的概率远高于成为高亲和力的MHC-肽-TCR的概率；随机的多肽群，相对于任何一个TCR，形成的低亲和力的MHC-肽-TCR的概率和频率远高于形成高亲和力的MHC-肽-TCR的概率和概率。即使高亲和力的MHC-肽-TCR形成了，这个随机多肽群形成的其它低亲和力的MHC-肽-TCR也能通过同样的原理，抑制它的激活作用。 相同的肽-MHC对个体内的不同的TCR亲和力不同，在q轴上的位置不确定，相同的肽，在另一个个体中，由于MHC和TCR都不同，其亲和力变异更大，但是，作为一个多条多肽组成的整体，在q轴上的位置却是可以确定的。也就是说，同样的一条多肽在一个T细胞免疫反应中是激活的，而在另一个T细胞免疫反应中可能是抑制的；在一个人体内是激活的，而在另一个人体内可能是抑制的，它在某一个具体的T细胞免疫反应中发生的作用是随机的。但是，随着多肽种类的数量增加，这一群多肽将对正在发生的激烈的T细胞免疫反应将表现出越来越明显的抑制作用。在治疗不同的疾病中，抑制作用可由同一种T细胞免疫平衡肽其内含的不同部分的多肽产生。在治疗一种病毒感染的时候，一部分多肽起作用，另一部多肽不参与作用；在治疗另一种病毒感染的时候，可能由另一部分多肽起作用，其他部分不参与。由于人与人之间MHC的差异，T细胞免疫平衡肽在用于同一个病毒引起的疾病的治疗中，在一个人的体内是其中的一部分多肽发挥作用，另一部分多肽不参与作用；在另一个人的体内，可能是另一部分多肽发挥作用，其它部分多肽不参与作用。也就是说，T细胞免疫平衡肽在治疗疾病时，不是全部的多肽都肯定起作用，只有部分参与，部分不参与，但它们都有参与作用的机会。在不同的场合，不同的部分多肽参与或者不参与作用，但总有部分多肽参与作用。这是由于MHC的多态性和TCR的多样性引起的。 T细胞免疫平衡肽的来源，可以来自随机的多肽、脊椎动物的多肽和人体的多肽。随机的多肽，在人体内形成的高亲和力的MHC-肽-TCR的概率和频率远小于低亲和力的MHC-肽-TCR的概率和频率；脊椎动物多肽，脊椎动物体内蛋白经过MHC-TCR系统选择后，脊椎动物体蛋白来源的多肽在人体内形成高亲和力的MHC-肽-TCR的概率和频率相对于随机多肽进一步降低；人体内蛋白经过人类MHC-TCR系统选择后，人体蛋白来源的多肽在人体内形成高亲和力的MHC-肽-TCR的概率和频率相对于脊椎动物多肽进一步降低。这种趋势，是由概率所决定的，与