急性药物性肝损伤机制与进展-培训课件.pptVIP

2 11 要点： 2005年，Kaplowitz教授曾就药物性肝损伤的发病机制提出了一个概念，即药物特异性损伤的“上游”事件和非特异性的“下游”事件。“上游”事件是指环境因素和遗传危险因素共同作用引起的初始肝细胞损伤；“下游”事件泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径间的平衡。 最近Russmann教授等又提出“药物性肝损伤发病的三步机制”学说，即首先药物及其代谢产物直接引起细胞应激，并抑制细胞内线粒体功能或活化机体特异性的免疫反应；继而最初的细胞损伤引起线粒体通透性转变(MPT)；最后MPT引起了肝细胞的凋亡或坏死。 27 26 28 7 36 37 39 40 41 急性药物性肝损伤 瑞安市中医院 蔡晨辉 定义 是指由药物或其代谢产物所引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。急性肝损病程一般在3个月以内。 流行病学 目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。 美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具有明显的肝毒性，例如异烟肼。 对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来 900种以上的药物明确可以导致药物性肝损伤 草药同样可以导致严重的药物性肝损伤 引起肝损伤的药物分类 抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药 10.9%解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%抗生素 6.1%心血管药3.0%激素类药 2.6%抗病毒药1.5 %内分泌药1.3%其他 3.3% 中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%). 【辽宁】 — 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525. 抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%). 【海南】 —周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494. 抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%). 【成都】 —白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166. 抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%). 【北京】 —贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174. 药物名称 发生频率 主要病变 毒性机制 潜伏期 对乙酰氨基酚 剂量相关 坏死 直接毒作用 1～3天 阿司匹林 剂量相关 坏死（局灶） 直接毒作用 数周 ? 双氯芬酸 少见 坏死 免疫易感性 数周~数月 镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性 对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭； 药物代谢 药物在体内的代谢分为两相。第一相为氧化反应，主要由细胞色素P450系统参与，将非极性的脂溶性药物,通过氧化、还原和水解等反应，代谢为含极性基团的水溶性代谢产物；解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导即可使药物蓄积引起肝损伤。第二相为结合反应，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与，将上述代谢物代谢为高水溶性易于排泄的代谢产物。 细胞色素P450（CYP450）氧化酶是参与药物代谢最主要的肝药酶，有许多同工酶，目前已发现人类CYP有28种同工酶，主要分布于线粒体、微粒体或两者皆有。CYP450有明显个体差异，具有相当大的遗传多态性。由于遗传多态性，药物代谢的表型不同，即强(正常)代谢型(EM)、弱(慢)代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、超快代谢型（UM），PM者与EM比较药时曲线下面积(AUC)可提高10~100倍，常规药量即可出现不良反应，应引起临床重视。因此，CYP450遗传的多态性直接影响药物的代谢途径和代谢速度，从而影响药物的疗效和安全性。 32 药物性肝损伤的机制 药物 直接细胞应激反应 直接线粒体功能抑制 药物 直接细胞应激反应 直接线粒体功能抑制 免疫反应 外源性途径 环境因素 年龄、性别、饮酒、潜在疾病 遗传因素 CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗体，TNF-A,线粒体DNA突变 细胞凋亡 细胞坏死 初始损伤 线粒体通透性转变 肝细胞死亡 内源性途径 1.Su