抗体生产用反应器放大中的问题及对策-中国医药生物技术.PDFVIP

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抗体生产用反应器放大中的问题及对策-中国医药生物技术

466 中国医药生物技术 2013 年 12 月第 8 卷第 6 期 Chin Med Biotechnol, December 2013, Vol. 8, No. 6 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.06.015 ·调查与研究· 抗体生产用反应器放大中的 问题及对策 段须杰 由于具有靶向明确、副作用小等优势,抗体药物近年来 司等。 发展迅速。2012 年,抗体药物全球销售额已达 650 亿美 1.1.2 一次性反应器 近年来,一次性反应器凭借其免清 元[1] 。放眼国内,一方面国家通过“新药创制”科技重大专 洁、免灭菌、操作灵活等优势迅速占领国内外市场。Shire 公 项为生物医药产业发展提供强有力的科技支撑,同时越来越 司商品名为 VPRIV® 的酶制剂即采用一次性反应器进行生 多的抗体药物面临“专利悬崖”,在国内也形成了抗体药物 产,并已获得 EMA 批准上市。用于动物细胞培养的一次 的开发热潮。 性生物反应器品牌众多,例如 Sartorius 公司的 BIOSTAT® 众所周知,工程细胞株构建、动物细胞大规模培养工艺 STR 、Thermo 公司的 Hyclone® SUB 和 GE 公司的 开发以及抗体质量分析已成为我国抗体药物产业化的主要 Xcellerex® XDR 等。与传统的不锈钢反应器相比,无论是 瓶颈[2] 。其中,工程细胞株构建包括宿主细胞改造、表达载 细胞生长、抗体产量,还是抗体质量,采用一次性反应器都 体构建与转染、高表达细胞株筛选等关键技术[3] ;动物细胞 可以达到高度相似,同时还可以显著降低生产成本,缩短生 [6] [7] 大规模培养工艺开发包括培养基开发、培养工艺优化以及反 产周期 。此外,Smelko 等 通过一次性反应器(1000 L) 应器放大等关键技术[4-5] ;而抗体质量分析则包括影响药物 和不锈钢反应器(15 000 L)对比研究发现,无论采用 CHO 特性(如安全性、药代动力学和药效动力学等)的所有质量 细胞还是 NS0 细胞培养,都能够获得质量一致的抗体产 表征,例如糖基化、纯度、电荷分布、生物学活性等[5] 。值 品。 得一提的是,无论是细胞株构建还是培养工艺开发,都必须 1.2 反应器放大原则 以满足抗体质量要求为前提。 动物细胞对于培养微环境的改变非常敏感,因而在反应 反应器放大作为大规模细胞培养的关键环节,对抗体的 器放大过程中常常会遇到挑战。就生物反应器放大而言,可 产量和质量影响十分显著。然而,目前国内企业的抗体开发 将反应器操作参数分为两类:体积依赖性参数和体积非依赖 大多处于申报阶段,尚未面临产业化问题,同时生产规模多 性参数[8] 。其中,体积依赖性参数包括搅拌转速、通气量、 为百升左右,因而反应器放大过程中存在的技术难题多未 培养体积、流加培养基体积等,而体积非依赖性参数包括温 面临。本文将从介绍

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