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　　内洋地黄素与脑血管疾病论文 关键词 内洋地黄素；脑血管疾病；地高辛抗体 摘要 内洋地黄素是一种具有洋地黄样生物活性的因子，是钠泵抑制剂和洋地黄受 体的内源性介质，主要分布于下丘脑和肾上腺，具有利尿利钠、缩血管和强心作用 。近年来的研究发现，内洋地黄素与脑血管疾病关系密切，血清和脑脊液中内洋地 黄素的水平与脑血管痉挛、意识改变、脑出血和脑缺血程度呈正相关。地高辛抗体 通过拮抗内洋地黄素的生物活性，对防治缺血性脑损伤可能具有重要的潜在价值。  内洋地黄素又称内源性地高辛样物质(endogenous digitalis-like substance, E DLS)、内源性地高辛样因子(endogenous digitalis-like factor, EDLF)或内源性 哇巴因样物质(endogenous ouabain-like substance, EOLS)，是体内产生和分泌 的一种具有洋地黄样生物活性的物质.freelg，心脏含量为(52±7) fmol/pg，豚鼠心脏含量最丰富，红细胞内也含有。其 产生的部位尚未最后肯定，一般认为主要是下丘脑。Takabashi等1用地高辛抗体 免疫组化方法证明，内洋地黄素主要存在于下丘脑的室旁核和视上核。Yamada等 2发现，含内洋地黄素的神经元主要位于室旁核和视上核的神经核团及其副神经核 团内，一部分神经元分散于下丘脑的其他区域。另外，肾上腺也能产生一定量的内 洋地黄素。 一般认为，中枢AV3V 区可能是调节和释放内洋地黄素的中枢部位。研究发现，AV 3V损毁组大鼠尾动脉Na+泵活性较假手术组高48%，进一步研究证明高血压大鼠的血 浆能抑制正常大鼠尾动脉Na+泵活性，而对AV3V损毁组大鼠缺乏这一作用。高钠摄 入和血容量扩张是内洋地黄素释放的有效刺激因素，血压过高也可引起其释放增加 。低氧能刺激培养的牛肺动脉内皮细胞和心肌细胞释放内洋地黄素。血糖及胰岛素 水平能刺激内洋地黄素的分泌。内洋地黄素的分泌也受机体生物节律及性别的影响 。当血浆中内洋地黄素浓度增加时，尿中排泄的内洋地黄素也相应增加3。 内洋地黄素的循环水平与肾上腺皮质和孕烯醇酮的代谢活性有关。在肾上腺，内洋 地黄素的刺激分泌机制不同于醛固酮。Laredo等4研究发现，血管紧张素Ⅱ2型受 体(angiotensin Ⅱ type 2 receptor, AT2R)激动剂能够通过AT2R刺激牛肾上腺皮 质细胞分泌内洋地黄素，但醛固酮的分泌不受影响。从目前的研究结果看，内洋地 黄素分泌的第二信使机制不明。Shah等5研究了几种能影响信号传导途径的药物 对牛肾上腺原代培养细胞的醛固酮和内洋地黄素分泌的影响，结果显示用二丁基- cAMP处理的细胞能刺激醛固酮的分泌，但不影响内洋地黄素的分泌，而用8BcGMP处 理的细胞能最大限度地刺激内洋地黄素的分泌。 目前，对内洋地黄素的化学本质仍存有争议，有的学者认为是肽、脂或糖蛋白，但 多数学者认为它们是具有类固醇结构的甾体激素。在体内，内洋地黄素有3种形式 ，相对分子质量分别为5×103(5 000 D)、500(500 D)和250 (250 D)。内洋地黄素 有一个类似于哇巴因及其同分异构体的结构，但是有2个或2个以上类固醇的羟基与 哇巴因不同。内洋地黄素具有以下特性：(1)分子量小；(2)耐酸和耐蛋白水解酶； (3)可抑制细胞膜Na+,K+-ATP酶的活性；(4)与3H-哇巴因竞争性地结合洋地黄受体 ；(5)与抗地高辛抗体有交叉性结合。Qazzaz等6认为，从肾上腺皮质提取的内洋 地黄素的分子结构与植物中提取的地高辛结构相似，都具有2个特征性结构，即1个 内酯环和3个与甾体核相连的洋地黄素糖，有单体、双体和配基3种形式。内洋地黄 素光吸收峰在216 nm处，而地高辛在220 nm处，它们的主要区别在于内酯环和糖的 种类不同。 内洋地黄素具有强心、利尿利钠和缩血管作用，这些作用主要是通过内洋地黄素对 Na+,K+-ATP酶的抑制作用实现的。内洋地黄素的利尿利钠作用与醛固酮无关，也不 受肾上腺和肾神经切除的影响，给予血管紧张素转换酶抑制剂巯甲丙脯酸并不影响 这一作用。在利尿利钠过程中，全身和肾局部血流量、肾小球滤过率均无变化。应 用细胞化学技术发现，内洋地黄素对肾单位中近曲小管作用最强，远曲小管次之， 髓袢升支粗段相对较差。 缩血管作用一方面是通过抑制血管平滑肌细胞的Na+，K+-ATP酶，使细胞内Na+增加 ，Na+-Ca2+交换增加，同时细胞膜去极化，平滑肌细胞内Ca2+增加，收缩力增强； 另一方面，内洋地黄素可提高血管平滑肌对某些缩血管物质的敏感性，促进血管内 皮细胞和平滑肌细胞增生，导致高血压。 强心作用是内洋地黄素抑制心肌细胞的Na+，K+-ATP酶，使心肌细