内皮脂肪酶与血脂和冠心病的关系论文.docVIP

　　内皮脂肪酶与血脂和冠心病的关系论文 【摘要】 内皮脂肪酶是1999年发现的脂肪酶家族新成员，是血管内皮细胞基因表达的产物，其主要为磷脂酶活性，参与高密度脂蛋白的代谢，其基因多态性影响高密度脂蛋白胆固醇的水平，且在促进动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展中发挥着重要作用，明确其作用机制可为防治动脉粥样硬化及冠心病提供新途径。 【关键词】 内皮脂肪酶;高密度脂蛋白;基因多态性;脂质;冠心病 冠心病是一种多危险因素疾病，流行病学研究已证实冠心病的危险因素有年龄、性别、血脂异常、高血压、吸烟和糖尿病等, 其中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平是不可忽视的一项重要因素.freelRNA。与脂蛋白脂酶和肝脂酶不同的是，EL是在其合成的部位发挥作用，而脂蛋白脂酶和肝脂酶则均是由组织细胞分泌后经血液循环到靶细胞发生作用8，9。 EL主要为磷脂酶活性，同时有少量的甘油三酯酶活性，而脂蛋白脂酶主要是甘油三酯酶活性，肝脂酶则同时具有磷脂酶活性和甘油三酯酶活性，但其作用都弱于两者3,4。因此，在脂蛋白代谢中，脂蛋白脂酶和肝脂酶易水解富含甘油三酯的脂蛋白，而EL则主要水解HDL。EL的C末端结构域起着调节与HDL结合及水解的作用，而N末端则决定着与脂蛋白结合的特异性。Skropeta等10发现N-糖基化位点与EL的分泌、磷脂酶活性及底物特异性密切相关，在已发现的5个潜在的N-糖基化位点中，4个己糖基化且功能各不相同，其中在N末端保守区域的第62位置的N-糖基化位点如果被去除，将显著的增加EL的磷脂酶活性(约增加6倍)。 2 内皮脂肪酶与脂蛋白代谢 2.1 内皮脂肪酶与高密度脂蛋白代谢 EL的磷脂酶活性决定着其主要参与HDL代谢。研究人员通过不同的动物实验来观察EL在调节HDL代谢和水平中的作用。1999年Jaye等6在克隆出EL的同时发现，通过腺病毒基因转染使肝脏过量表达EL的小鼠HDL-C和磷脂水平显著下降。Ishida等3和Ma等11为了证实EL功能的缺失对HDL-C水平的影响，在相同饲养条件下，采用EL基因敲除的小鼠(EL-/-)与野生型小鼠进行比较，发现EL基因敲除的小鼠HDL-C和磷脂水平都显著高于野生型小鼠( 55%)。其机制一部分可能是由于EL的缺失导致HDL中磷脂的周转减慢，HDL分解代谢减少, 另一部分还可能同时促进了胆固醇和磷脂从其他脂蛋白或组织转运到HDL前体，从而增加HDL的合成。 与上述实验相似，Jin等12将EL多克隆抗体分别注入野生型小鼠、载脂蛋白A-I转基因小鼠以及缺失HL基因小鼠模型体内，以观察其抑制EL的作用。结果这三种小鼠模型均出现HDL-C和磷脂明显升高，具体表现为HDL微粒增大，HDL磷脂周转减慢，EL介导HDL的水解减少;与其他两种小鼠模型比较，载脂蛋白A-I转基因小鼠体内的HDL与人类的HDL更为相似，由此推测EL对人HDL有相似的作用。以上多个实验说明，EL在HDL的代谢中发挥着重要作用，EL基因的表达量与HDL-C水平密切相关。 EL对HDL的代谢存在脂解和非脂解功能13。EL以HDL为优先底物，在内皮细胞表面介导HDL与硫酸肝素蛋白多糖结合后，可水解HDL产生游离脂肪酸和溶血卵磷脂以及低脂载脂蛋白A-I，HDL的结构发生改变，其中的磷脂、胆固醇酯和游离胆固醇成分明显减少，导致HDL微粒体积变小，从而易于分解。且EL对HDL的水解作用及磷脂酶活性增高存在剂量依赖性，Maugeais等14将不同剂量编码有人类EL的重组腺病毒注射到小鼠体内，均可出现磷脂酶活性的增高和HDL-C水平的下降，并且呈现剂量依赖性。EL的脂解功能在HDL的代谢中占主要地位，且EL对HDL的脂解作用受其催化活性的影响。过量表达无催化活性EL的野生型小鼠和载脂蛋白A-I转基因小鼠，它们的HDL-C水平并没有受到影响;而缺失HL基因小鼠过量表达无催化活性的EL，也可出现一定程度的HDL-C水平下降;但无论是缺失HL基因小鼠还是野生型小鼠，过量表达正常状态的EL都会使HDL-C水平下降13。这些实验结果说明，EL和HL在参与HDL代谢中有部分功能是重叠的，两者都可影响HDL-C的水平，但EL和肝脂酶在调节HDL组成和颗粒大小方面的作用有所不同;EL对HDL代谢的影响主要与有催化活性的EL有关，但在HL功能缺失的状态下，无催化功能的EL可通过发挥介导功能来影响HDL-C的水平。因此，EL的催化活性对HDL的代谢起着至关重要的作用，抑制EL的活性可作为升高HDL-C水平的一个新途径。Shimamura等15在研究血管生成素样蛋白-3对HDL代谢的影响时发现，EL的磷脂酶活性可被血管生成素样蛋白-3抑制，从而增加HDL-C的水平。 以上研究表明，无论是在基因水平还是蛋白水平，EL在调节HDL代谢和决定HDL水平中均起着重要的作用