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第43章 人工合成抗菌药P427 1 喹诺酮类 2 磺胺类 3 甲氧苄啶 4 硝基咪唑类 5 硝基呋喃类（自修） 1 喹诺酮类 药物品种 药动学 抗菌机制 各代药物药理特点的比较 耐药性 临床应用 不良反应 禁忌及注意 药物相互作用 药物品种P427 第一代（1962）：萘啶酸 。毒性大 。 第二代（1973）：吡哌酸。作用较弱。 第三代（1980s）：诺氟沙星(氟哌酸)、氧氟沙星(氟嗪酸)、依诺沙星(氟啶酸)、环丙沙星、左氧沙星、培氟沙星(甲氟哌酸)、芦氟沙星(如氟沙星)、洛美沙星(罗氟哌酸)、妥舒沙星、氟罗沙星、司氟沙星。 第四代（1990s后期）：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星 药动学P429 口服吸收良好。但含铁、钙、镁离子的食物可降低其吸收率。 血浆蛋白结合率均较低，很少超过40%。 表观分布容积较大，多在100L，显著大于氨基糖苷类和β-内酰胺类。但脑、骨、前列腺液中的药物浓度较低。 主要经肝肾消除。 抗菌机制 抑制脱氧核糖核酸（DNA）回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，阻碍细菌DNA复制、修复，而导致细菌死亡。 它不受质粒转导耐药性的影响，因而与其他抗菌药物之间无交叉耐药现象。 详见下图: 抗菌机制示意图P428 各代药物药理特点的比较P428 一代：抗菌谱窄，主要对G-杆均有抗菌作用，生物利用度低，疗效不佳，可致中枢神经系统不良反应。 二代：对绿脓杆菌及金黄色葡萄球菌也有作用。 三代：抗菌谱广， 尤其对G-菌抗菌活性强，有些还具有抗厌氧菌及支原体的作用。体内分布广，半衰期长，用药次数少，不良较低。 四代：其优点有待证实。 耐药性P429 常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。 耐药机制：gyrA基因突变导致A亚基与药物的亲和力下降；膜孔蛋白OmpF基因失活导致膜孔关闭，药物不能进入胞内；norA蛋白基因过度表达，使药物泵出胞外增加。 临床应用P429 泌尿生殖系统感染：环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星与β-内酰胺类同为首选。 呼吸系统感染：环丙沙星、莫西沙星、加替沙星与万古霉素合用。首选治疗高度耐青霉素的肺炎链球菌感染。替代大环内酯类用于支原体肺炎、依原体肺炎及军团病。 肠道感染与伤寒：首选用于志贺菌性菌痢及其他菌引起的伤寒和细菌性胃肠炎。 不良反应P429 胃肠道反应：剂量大于800毫克发生率较高。 中枢神经反应（重要）：头痛、眩晕、失眠、抽搐、幻觉、幻视、复视等；与NSAID合用使其对GABA能神经的抑制作用增强100~300倍。 过敏：偶见皮疹、瘙痒、血象改变及肝肾功能损害，停药后可恢复；偶见血管神经性水肿。 周围神经刺激症状：肌痛等，可加服维生素B1和B12。 软骨损害：儿童可出现关节肿痛。 其他：肝肾功能异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性 禁忌及注意P430 对本类药物过敏者禁用。 精神病和癫痫病史者不宜使用。 儿童、孕妇、哺乳妇女不宜常规应用。 环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司氟沙星应避光保存和使用，用药期间也应避免日晒。 药物相互作用P430 与氨基糖苷类联用对肠杆菌的抗菌作用增强。 与抗酸药、抗胆碱药、H2受体阻断药合用能明显减少该药的吸收。 可抑制茶碱及咖啡因的代谢，使以上两药的血药浓度升高，半衰期延长。 NSAID可显著增强其对GABA能神经的抑制作用。 2 磺胺类 分类 抗菌作用 抗菌机制 耐药性 药动学 临床应用 不良反应及禁忌 药物相互作用 分类P432 口服难吸收：磺胺脒(Sulfamidine) 口服易吸收： ①长效 ②中效：磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole， SMZ)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine, SD) ③短效 局部外用药：磺胺嘧啶银(SD-Ag) 抗菌作用P432 抗菌谱：属广谱抗菌药。对大多数G+和G-菌都有效；对放线菌、沙眼衣原体、恶性疟原虫、弓形体等也均有抑制作用。但对支原体、立克次体和螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长。 作用机制：与对氨基苯甲酸（PABA）竞争二氢叶酸合成酶而抑制二氢叶酸的合成。 抗菌机制P433 耐药性P433 同类各药间有交叉耐药性。 机制包括： 产生大量PABA; 产生对磺胺类低亲和力的二氢叶酸合成酶; 改变代谢途径而直接利用环境的二氢叶酸。 药动学P433 易吸收磺胺类血浆蛋白结合率为25%-95%，血浆蛋白结合率低的药物易于通过血脑屏障。 主要在肝内代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡萄糖醛酸结合。 主要从肾脏以原形药、乙酰化物，葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。 乙酰化物和药物原形在碱性尿液中易溶解，乙酰化物溶解度较低。在酸性尿液中易结晶析出。 临床应用P434 磺胺嘧啶（SD）：首选用于流脑的预防和与青霉素合用于该病的治疗。 磺胺甲基异噁唑（SMZ）：作为次选药用于呼吸道和泌尿道感染。 与乙胺嘧啶合用治疗疟疾。 局部外用治