器官纤维化分子病理-培训课件.pptVIP

* 与结缔组织生长因子相关的防治纤维化策略 研究表明，结缔组织生长因子可作为抗纤维化治疗很有吸引力的靶基因，尽管抗转化生长因子β1治疗可抑制结缔组织生长因子，在实验模型中亦有致癌和促炎症反应作用。相比转化生长因子β来说，阻断结缔组织生长因子的抗纤维化作用应该更有效和安全，因为结缔组织生长因子的生理条件下表达水平很低，其作用范围也主要局限于结缔组织。阻断结缔组织生长因子不会出现阻断转化生长因子β后可能产生的有害临床反应。最近开发结缔组织生长因子的中和抗体和反义核酸，在多个临床前模型中，这些分子证实能阻断转化生长因子β1刺激的胶原合成。在临床应用中，尚无抑制结缔组织生长因子过表达的特效药，下调结缔组织生长因子被证明药物有不同的作用，以前Stratton等[31]发现前列环素衍生物(伊洛前列素)通过活化蛋白激酶A和阻断Ras/MEK/ERK通路，能阻断成纤维细胞和硬皮病患者表达结缔组织生长因子。降胆固醇药3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)通过抑制RhoA而抑制结缔组织生长因子表达[32]，而且证实血管紧张素转化酶抑制剂治疗，可抑制糖尿病载脂蛋白E缺陷鼠的主动脉过表达结缔组织生长因子。结缔组织生长因子是一种重要的促纤维化因子，作为TGF/SMADs途径的下游介质参与许多重要的生物学功能和病理性纤维化进程。阻断结缔组织生长因子的产生及其促纤维化效应可能为今后病理性纤维化的治疗提供了一个新靶点。 * PDGF是1974年在血小板中被发现的, 能刺激间叶来源的细胞分裂、生长,是纤维母细胞的有丝分裂原。研究较多的有3种形式: PDGFAA、PDGFBB及PDGFAB。功能不完全相同,其中PDGFBB在促进结缔组织来源细胞的有丝分裂方面作用可能更强。而且新近研究发现，纤维母细胞所表达的PDGFBB主要以滞留的形式存在,滞留在细胞表面的PDGFBB可对其毗邻细胞发生作用和促进自分泌 * * * * * 血管紧张素转换酶(ACE)活性 * 细胞外基质不只具有连接、支持、保水、抗压及保护等物理学作用，而且对细胞的基本生命活动发挥全方位的生物学作用。 1．影响细胞的存活、生长与死亡 正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性（anchorage dependence）。例如，上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡。此现象称为凋亡（anoikis，a Greek word meaning “homelessness”）。 不同的细胞外基质对细胞增殖的影响不同。例如，成纤维细胞在纤粘连蛋白基质上增殖加快，在层粘连蛋白基质上增殖减慢；而上皮细胞对纤粘连蛋白及层粘连蛋白的增殖反应则相反。肿瘤细胞的增殖丧失了定着依赖性，可在半悬浮状态增殖。 2．决定细胞的形状 体外实验证明，各种细胞脱离了细胞外基质呈单个游离状态时多呈球形。同一种细胞在不同的细胞外基质上粘附时可表现出完全不同的形状。上皮细胞粘附于基膜上才能显现出其极性。细胞外基质决定细胞的形状这一作用是通过其受体影响细胞骨架的组装而实现的。不同细胞具有不同的细胞外基质，介导的细胞骨架组装的状况不同，从而表现出不同的形状。 3．控制细胞的分化 细胞通过与特定的细胞外基质成分作用而发生分化。例如，成肌细胞在纤粘连蛋白上增殖并保持未分化的表型；而在层粘连蛋白上则停止增殖，进行分化，融合为肌管。 4．参与细胞的迁移 细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向，并为细胞迁移提供“脚手架”。例如，纤粘连蛋白可促进成纤维细胞及角膜上皮细胞的迁移；层粘连蛋白可促进多种肿瘤细胞的迁移。细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质。这在胚胎发育及创伤愈合中具有重要意义。细胞的迁移依赖于细胞的粘附与细胞骨架的组装。细胞粘附于一定的细胞外基质时诱导粘着斑的形成，粘着斑是联系细胞外基质与细胞骨架“铆钉”。 由于细胞外基质对细胞的形状、结构、功能、存活、增殖、分化、迁移等一切生命现象具有全面的影响，因而无论在胚胎发育的形态发生、器官形成过程中，或在维持成体结构与功能完善（包括免疫应答及创伤修复等）的一切生理活动中均具有不可忽视的重要作用。 * 胶原是动物体内含量最丰富的蛋白质，约占人体蛋白质总量的30％以上。它遍布于体内各种器官和组织，是细胞外基质中的框架结构，可由成纤维细胞（图10-3）、软骨细胞、成骨细胞及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外。 * 各型胶原都是由三条相同或不同的肽链形成三股螺旋，含有三种结构：螺旋区，非螺旋区及球形结构域。其中Ⅰ型胶原的结构最为典型。 * 氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG） GAG是由重复二糖单位构成的无分枝长链多糖 (3)MMP的抑制物：金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)