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肝细胞癌发生及预后性别差异相关危险因素 　　摘要：肝细胞性肝癌是世界最主要的恶性肿瘤类型之一，其中近50%的患者集中在中国。肝癌属于男性高发癌症，流行病学数据显示，我国肝癌发病率男女比例为2：1-5：1。目前发现可能导致肝癌性别差异性的危险因素包括：乙肝病毒感染和突变、免疫遗传易感性以及性激素受体作用。相关研究不仅有助于阐明肝癌进化发育的具体生物学过程，更揭示了肝癌发生和预后与性别差异相关的生物标志，对完善肝细胞癌防控策略具有重要意义 关键词：肝细胞癌；性别差异；危险因素；癌症防控 1.肝细胞癌性别相关的流行特征 肝癌是世界主要高发癌症，70%-90%的病理类型为肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。HCC具有显著的男性高危倾向，世界范围内每年新增HCC病例78万例，死亡74万例，其中男性均为女性的2倍[1]。相比于发展中国家，发达国家的HCC流行程度较低，预后较好，但发病率和死亡率的男女比例没有显著差别，男性均为女性的2.6-3倍[1]。中国是HCC主要流行区，全球50%的HCC集中在中国[2]。我国男性HCC发病率和死亡率分别为343.7/10万和310.6/10万，女性分别为122.3/10万和111.5/10万，男女比例均为3：1左右[2]。城市HCC发病率和死亡率低于农村地区，但性别差异更大：城市男性HCC发病率和死亡率为女性的3.2-3倍，农村地区均为2.5倍[2]。HCC发病率和死亡率均随年龄的增长而逐渐上升，男性和女性人群的年龄变化趋势相近，但女性整体滞后10年（发病/死亡率显著上升年龄：男性35岁，女性45岁）[3]。全国范围来看，近10年间HCC的发病率和死亡率呈下降趋势，但男性和女性间的差异没有变化[2] 导致HCC发生的原因很多，包括病毒感染、酒精积累、黄曲霉素暴露、免疫异常、脂质代谢紊乱等。其中，乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）慢性感染是我国绝大多数（90%）HCC患者的病因[4]。我国的HBV患者占世界的1/3，但HBV引发的HCC人数却占1/2，说明中国人群在先天遗传因素上具有易感性[4]。东亚地区HBV感染率接近10%，男性的血清学HBV阳性率显著高于女性[5，6]。HBV感染者的HCC发生率显著高于非感染者，但风险增加的程度存在性别差异。台湾地区的数据显示，男性和女性HBV表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBAsg[l1]）携带者的HCC发病率分别为27.38%和7.99%，而非感染人群的男性和女性发病率差别则较小（1.55%和1.03%）[6]。可见，HCC的性别差异性很大程度上是由HBV自身突变、免疫遗传差异以及激素相关的HCC进化机制引发的。因此，本文主要从上述三个方面分析导致HCC发病和死亡性别差异的主要危险因素 2 HBV亚型及突变的性别差异 根据HBV基因组全序列8%以上的序列差异以及S区序列4%以上的差异，HBV被分为10个基因型，其中B型和C型主要在我国大陆地区流行，分别占25.5%和68.3% [7]。HBV虽然属于DNA病毒，但复制增殖需要经历逆转过程。HBV的逆转录酶缺乏矫正活性，因此不同基因型的HBV在感染人体后会进一步发生突变，突变频率可达5×10-5碱基/序列位点/年[8]。在免疫选择压力下，随着慢性肝炎、肝硬化到HCC的疾病进展过程，逐渐形成HCC特征性的突变，相关位点主要集中在基本启动子区（basic core promoter， BCP）和前S区（preS[l2]）。大规模分子流行病学研究证明，HBV亚型和HBV突变均是HBV慢性化、HCC?l生、复发和预后的影响因素，其分布具有显著的性别差异性[7，9-12] HBV亚型方面，基因型C更易导致慢性化并增加癌症风险，而基因型B更易导致急性感染[7， 9]。同时，B亚型可以增加年轻非肝硬化HCC患者的术后复发风险，而C亚型则增加高龄患者的复发和转移风险[7]。B亚型和C亚型中男性比例均显著高于女性，这可能是由于HBV感染率的分布差异导致，但各亚型间性别比例没有差别 HBV突变方面，PreS区具有性别分布差异的突变位点最多，PreS启动子突变、PreS2片段缺失、T31C、T53C、A1C、C10A、A31C和T49G突变在男性中的发生率显著高于女性；BCP区性别差异性位点相对较少，但HCC特征性突变（A1762T/G1764A、T1753以及T1674C/G）在男性中的突变率均高于女性[11，12]。大量相关研究的系统分析结果表明，携带PreS突变、A1762T/G1764A、C1653T、T1753V、等变异型HBV者发生HCC的风险是携带野生型HBV感染者的2-4倍[13]