对尿毒症毒素的新认识论文.docVIP

　　对尿毒症毒素的新认识论文 .freelocysteine，Hcy） 5 晚期糖基化终末产物（AGEs）和终末氧化蛋白产物（AOPP） 6 氨甲酰化的氨基酸和蛋白质 7 瘦素（Leptin） 8 活性维生素D抑制物 9 影响一氧化氮合成的毒素 10 其它：硫酸吲哚酚，癌原性杂环胺，马尿酸，假尿嘧啶核苷，免疫球蛋白轻链，3-羧-4-甲-5-丙基呋喃戊酮酸（CMPF） 2 具有抑制免疫细胞活性作用的毒素 这类毒素包括粒细胞抑制蛋白Ⅰ（GIP-Ⅰ）、粒细胞抑制蛋白Ⅱ（GIP-Ⅱ）、趋化抑制蛋白（CIP）、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白Ⅰ（DIP-Ⅰ）、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白Ⅱ（DIP-Ⅱ）、免疫球蛋白轻链等。GIP-Ⅰ和GIP-Ⅱ都是从规律血透患者的血浆中分离出来的［2］。GIP-Ⅰ分子量为28000，电离点位于4.0～4.5，属于免疫球蛋白轻链类，其中80%与κ轻链同类，40%与λ轻链同类。GIP-Ⅱ分子量为9500，与β2微球蛋白（β2-MG）同一类。 GIP-Ⅰ和GIP-Ⅱ具有抑制多核粒细胞（PMN）对糖摄取的作用。GIP-Ⅰ是通过抑制趋化性肽（甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸）而影响PMN的功能，抑制PMN的趋化性、氧化代谢及细胞内的杀菌作用。GIP-Ⅱ则抑制由佛波醇酯（phorbolester）刺激的糖摄取；此外它也可刺激人体单核细胞分泌IL-1β和IL-6［3］。 DIP-Ⅰ和DIP-Ⅱ均为尿毒症规律血透患者的血浆超滤液中提出。DIP-Ⅰ分子量为14400，与血管生成素（Angiogenin）属同一类物质，在尿毒症时比正常人高2～3倍，而在CAPD患者的腹透液中DIP-Ⅰ浓度可高达正常人的1000倍，提示DIP-Ⅰ是由腹腔中的细胞合成。DIP-Ⅰ可抑制自发性及刺激后的PMN脱颗粒［4］，而应用人重组血管生成素多克隆抗体可消除DIP-Ⅰ对PMN的这种抑制作用。DIP-Ⅰ不仅抑制PMN的乳肝褐质（Lactoferrin）、胶原酶、明胶酶的释放，而且也抑制弹性硬蛋白酶释放。含有血管生成素片段中的二硫化物C39～C92，对PMN的抑制作用与DIP-Ⅰ作用相同，但要弱得多。这表明DIP-Ⅰ在PMN细胞上有一个新的、生物学活性位置，而与血管生成素的活性部位有所不同。DIP-Ⅱ分子量为24000，这种蛋白质可能为补体D，在血透患者中补体D比正常人高约10倍，补体D可引起刺激后的剂量依赖性的乳肝褐质脱颗粒约减少到正常对照的34%［5］。 CIP是从腹透患者的腹透液中分离所得，在体外实验中，它抑制PMN的趋化呈浓 度依赖性，且不可逆转。氨基酸序列测定显示这种多肽与泛素有着相同的氨基末端，但比泛素电离点更偏酸性，而泛素本身对PMN的趋化性无影响。由此看来CIP很可能是被修饰的泛素，其分子量为8500［6］。 免疫球蛋白轻链κ和λ的单体和二聚体在体外很小的浓度即可抑制PMN的糖摄取和趋化性，由B淋巴细胞产生的免疫球蛋白轻链多于重链，因此有少量的轻链以自由形式存在于血液中，严重肾功能减退患者其血中自由轻链的水平增高5倍［7］。 3 氨甲酰化氨基酸和蛋白质 正常时人体内的尿素可转变为氰酸盐，氰酸盐分子通过氨甲酰化被清除。而尿毒症时，氨甲酰化氰酸盐不能被有效清除，造成积聚，从而引起血液中氨基酸和蛋白质氨甲酰化（附图）。氨甲酰化的氨基酸称为C-AA，没有氨甲酰化的氨基酸为F-AA。由于C-AA没有自由的氨基与另一个氨基酸的羧基结合，引起蛋白质合成障碍，因而是造成尿毒症患者的营养不良的因素之一［8］，也可引起某些物质代谢的障碍，甚至影响组织、器官的功能。 血红蛋白中缬氨酸的氨基端被氨甲酰化时，形成了与氧高亲和力的氨甲酰血红蛋白，使氧离曲线左移，减少氧的释放，造成组织缺氧［9］。尿毒症时，由于天门冬酰胺的氨甲酰化，且呈剂量依赖方式，损害胰岛素敏感的糖转运系统，是造成胰岛素抵抗的原因之一，因而使CRF患者体内组织的葡萄糖摄取量减少［10］。 体内结构蛋白、胞浆蛋白、内质网蛋白的氨甲酰化，可影响器官的正常功能。白蛋白在结合和转运酸性药物中起重要的作用，氨甲酰化的白蛋白可使药物的生物度利用降低［11］。在神经系统，酶和结构蛋白的氨甲酰化，对大脑皮质功能、学习和记忆造成不利影响，也可引起外周神经病变。 氨甲酰化可使多种激素和酶活性降低，如胰岛素、催产素、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、纤溶酶、谷氨酸脱氢酶、磷酸化酶a和b、丙酮酸激酶、碱性磷酸酶、核糖核酸酶、糜蛋白酶、胃蛋白酶等，从而影响多种物质的代谢和某些器官的功能。4 晚期糖基化终末产物（AGE）和终末氧化蛋白产物（AOPP） 有人认为AGE可代表尿毒症中分子物质毒性的“现代形式”，多肽AGE分子量多数均小于10000。AGE是蛋白质的氨基组、脂质和脂蛋白非酶