FDA清洗验证指南.pdf

FDA 化学残留物的 清洗验证清洗验证检查指南 I ． 引言 自FDA 各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这 个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA 的文件明确指出要求对清 洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA 的检查具有 一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。 所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目 的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II ． 背景 对于FDA 而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963 年GMP 法（133.4） 规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978 年的 cGMP 中规定了设备清洗的章节 （211.67 ）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当 或防尘管理不当，FDA 检查官曾十分注意检查卫生状况。过去 FDA 总是更注意检 查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉 污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回 了大量的药品。 另一个事件使FDA 对交叉污染问题日益重视，即 1988 年从市场上撤回了消胆 胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量 中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒 受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶 又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的 监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该 工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而 该工厂根本就没有生产杀虫剂。 1992 年，FDA 对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备 生产强力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA 认为交叉污 染的可能性很大，对公众的健康造成了严重威胁。该工厂仅在FDA 检查时开始清洗 FDA 清洗验证检查指南，2004/10/1 xiuding 1/6 验证工作，FDA 在检查时认为该清洗验证不当。理由之一是：工厂仅寻找没有前一 种物质存在的证据。但是用TLC 法检验洗涤水之后，找到了设备中还残留了前一产 品生产过程中的副反应物质和降解物质的证据。 III ． 清洗验证的要求通则 FDA 要求：建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清 洗过程。若同一产品、不同批号的清洗使用一种方法，而更换品种时使用另一种清 洗方法，应在书面规程中说明清洗方法的不同之处。同样，若水溶性残留物质与非 水溶性残留物质的清洗方法不同，则书面规程中也应对两种方法进行说明，必须明 确规定在什么情况下执行哪一种清洗方法。 化学原料药生产中产生柏油状或粘胶状残留物质的某些生产工序，可考虑使用 专用设备。流化床干燥器物料袋也是一种难以清洗的设备，通常也只用于一种产品 的生产。 清洗过程本身产生的所有残留物质（洗涤剂、溶媒、等）也必须从设备中除去。 FDA 要求：必须建立书面的清洗方法验证通则。 FDA 要求：清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、 验证标准（合格标准）、再验证的时间。 FDA 要求：对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书 面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。 FDA 要求：按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。 FDA 要求：做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方 法是否有效。报告中的数据应支持结论，即：“残留物质已经减少到了’可接受的限 度’”。 IV ． 清洗验证的评价（检查） 首先，应重点关注验证过程的目的。我们曾遇到过有些公司就没有建立验证的 目的。很多工厂在验证时取了大量的样品，做了大量的检验，却没有对清洗各步操 作的效果做出真正的评价。 评价清洗方法时，应注意几个问题：如，设备部件或设备系统到什