治疗中枢神经系统退行性疾病药66560.pptVIP

* * * * 第十七章 抗中枢退行性疾病药 * 中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) * 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson disease，PD）： 又称震颤麻痹症，是锥体外系运动功能失控性疾病。 1817年，J.Parkinson首先描述，故名。 典型症状：静止震颤、肌强直、运动徐缓和共济失调，重症伴记忆障碍和痴呆 按病因分类：原发性，动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性，主要症状相同，总称为帕金森综合征。 * PD的病因: 氧化应激-自由基学说 多巴胺学说 * * 多巴胺学说： 两种递质处于平衡状态,通过对脊髓前角神经元的抑制和兴奋共同调节运动功能 由于黑质致密区DA神经元退变? 纹状体多巴胺? ?通路中多巴胺功能? 胆碱功能? ? PD肌张力增高症状。 1960～1962年，Hornykiewicz发现：PD患者黑质-纹状体中DA含量大幅下降，黑质中DA神经元发生脱失，其投射到纹状体的神经末梢变性。 * 帕金森病的治疗 1.根据多巴胺学说将治疗药物分为： 拟多巴胺类药 中枢抗胆碱药 可控制或缓解症状，改善预后，减少并发症，延长寿命并提高生活质量，但不根治 2.根据氧化应激-自由基学说：司来吉兰 3.定位电脉冲刺激、胚胎干细胞移植、基因干预等在探索中。 增强减弱的DA功能 DA前体药 L-Dopa增效药 DA-R激动药 促进DA释放药 拮抗相对过高的胆碱功能 恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态 * 一、拟多巴胺类药 左旋多巴(levodopa L-多巴) [体内过程] 为多巴胺前体药。95%在肝及胃肠粘膜被L-芳香氨基酸脱羧酶脱羧转化为多巴胺(DA)，而不能透过脑屏障;仅1%左右的L-多巴可入中枢,在DA能神经元内脱羧生成DA. [作用和用途] 1.抗帕金森病 在脑内转化为DA,补充纹状体DA递质,使DA和ACh的浓度趋于平衡。 卡比多巴 双羟苯乙酸 AADC AADC * 卡比多巴 * L-多巴抗帕金森病特点: ①疗效与黑质-纹状体的损害程度相关; ②对肌肉僵直和运动障碍疗效较好,对肌震颤需较长时间、较大剂量，对痴呆症状效差; ③显效缓慢,2?3周起效,1?6月获最大疗效; ④治疗初期疗效明显,对约75%患者有效;随用药时间延长疗效逐渐下降，可能原因：病情进展、受体下调或其他补偿机制 ⑤对抗精神病药引起的锥体外系症状无效； 2.治疗肝昏迷 L-多巴在脑内转化为NA,对抗伪递质,可暂时改善脑功能。 * [不良反应] 主要与生成的DA有关 1.早期反应(外周性反应-逐渐耐受) (1)胃肠道反应 用药初期80%出现，与DA刺激CTZ有关,餐后用药可减轻。多潘利酮 (2)心血管反应 用药初期30%患者有轻度体位性低血压,应严格控制剂量;老年者易致心律失常,冠心病患者禁用。?-受体阻断药 2.长期反应(神经系统反应-与剂量疗程有关) (1)精神症状：老年者易发,严重时应减量 (2)运动障碍（运动过多症）: 达最大耐受量; (3) “开-关”现象：症状波动，症状控制期与失控期交替出现,小剂量多次用药可能改善。 [药物的相互作用] 1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。 2.抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能对抗左旋多巴的作用。 * * 卡比多巴（carbidopa，?-甲基多巴肼） 是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂,且不易透过脑屏障,单独使用无治疗作用。 卡比多巴是L-多巴的主要辅助药。 与L-多巴合用可减少后者在外周脱羧,即使其多入脑而增加疗效,又可减少不良反应。 心宁美：卡比多巴与L-多巴以1：10配比，作为治疗帕金森病首选药。 苄丝肼 与L-多巴按1：4配比— 美多巴 * 司来吉兰（selegiline）—MAO-B抑制药 1.阻止脑内DA降解 ＜10mg/d 即可选择性抑制MAO-B，降低脑内DA降解。 2.神经保护剂 优先抑制黑质-纹状体的自由基形成，延迟神经元变性和PD发展。 +L-DOPA增加疗效，减少L-DOPA用量，减少外周副反应，并能消除“开-关反应”。合用可缓解症状，延长患者寿命。 禁与哌替啶或其他MAO抑制药合用 * 硝替卡朋(nitecapone)— COMT抑制药 毒性低，抑制抑制外周COMT作用强： 既可降低 L-DOPA 的降解 又