基于基因团搜索卵巢癌化疗反应敏感基因网络构建.pdfVIP

生物物理学报 2013年9月 第 29卷 第 9期：681—694 ACTABIOPHYSICASlNICAVo1．29No．9Sep．2013：681—694 www．cjb．org．or) 基于基因团搜索的卵巢癌化疗反应 敏感基因网络构建 李颜娥， 韩 斌， 厉力华， 祝 磊 杭j,i、i电子科技大学生命信息与仪器工程学院，杭州 310018 收稿 日期：2013．05．10；接受 日期：2013．09．05 基金项目：国家 自然科学基金项 目，国家 9‘73”计划项 目(2013CB329502)，国家杰出青年科学 基金项 目 通讯作者：厉力华，E-mail：hdu _ li@163．tom 韩斌，E—mail：hanb．bin@gmail．tom 摘要 ：针对卵巢癌化疗反应 (ovariancancerchemotherapyresponse，OCCR)基 因调控模型 问 题，文 中提 出一种基于基 因团搜索建立基 因网络的方法。利用搜索基 因对基 因组进行搜索，找 到与之相关的基 因团，通过桥基 因拼接得到基 因网络 ，并对结果从统计学和生物学角度进行验 证。统计检验显示基 因间关系显著．且基 因间动态关系变化 明显。丰度分析表明，基因团显著 参与了生物调控过程。独立的网络分析及调控路径分析显示了基因团之间强烈的调控关系。大 量文献查询显示，该基 因网络在肿瘤形成、细胞增殖及转移 中起重要作用，且与卵巢癌化疗反 应有密切关系。 关键词：卵巢癌化疗反应 ；基因团；基因网络 ；统计验证；生物验证 中图分类号：R318 D0I：10．3724／SP_J．1260．20】3．20168 引 言 目前，手术辅助化疗是治疗卵巢癌的主要手段，但是，化疗副作用强、费用高。此外， 化疗对卵巢癌的疗效并不确定，个体差异性很大 。近年来，研究者开始从基因谱角度研 究基因和卵巢癌化疗反应 fovariancarcinomachemotherapyresponse，OCCR)的关系[3 ， 并初步研究筛选出了OCCR敏感基因5【]。但人类疾病是由多个基因共同作用的结果嗡7】，因 而，探明基因间调控路径及其与卵巢癌化疗反应 的关系，建立OCCR敏感基因调控关系网 络，成为OCCR基因研究的重要工作洲【。 目前，主要是利用一些数学方法和统计模型来建立分子调控关系网络 (generegulation network，GI ㈣。这类方法面临的主要 问题是生物数据，例如微阵列数据的高维问题，同 时，由于基因关系复杂，搜索空间巨大，搜索复杂度按照指数增长 (NP．hard问题)。为了 回避上面的计算困难，研究者把生物先验引入建模过程，结合数据建立 GRN。显然，该方 法非常依赖生物网络知识，受制于对有限已知基因或蛋 白关系的了解 [11]。针对上述 问题， 681 生物物理学报 2013年 第 29卷 第 9期 本文提出基于基因团搜索的OCCR敏感基因网络构建方法。本方法不寻求一次性建立一个 完整的生物调控网络，而是寻找若干OCCR相关 基“因团”，然后寻找位于不同基因团中共 同的基因作为 “桥”基因，最后通过 桥“”基因将 “基因团”拼接为一个基因网络。这种 方法的原理是，基因的表达既影响其它基因表达又受其它基因表达的影响，当两个基因 和 l，在相关功能共表达时， 和 y的表达水平可能会随细胞状态的变化而变化，从而使 和 】，的相关性发生变化[12]。假设状态变量与第三个基因z相关，则 和y的相关性可能会 随基因z表达水平的变化，由正相关变为不相关甚至负相关，这种现象已经为独立研究所 发现[13]。为了捕捉基 因间这种动态表达，我们利用基于条件相关 (1iquidassociation，LA) 算法㈣在基因组中寻找干扰基因对之间共表达的状态隐变量基因z。利用LA算法对给定搜 索基因 的相关基因组进行搜索，寻找与 有关的基因y及隐变量基因z。在找到的基因 团中寻找桥基因并将其拼接，构成OCCR敏感基因网络。本文以前人找到的排名前十中的 四个敏感基因 作为搜索基因 ，在两万多个基因中找到了21个基因团，利用桥基因拼出 一 个包含 30个基因的基因网络。同时，从统计学和生物学角度对结果做了验证。统计学上 利用非参数假