第二章 低氧在衰老相关肾功能改变中作用(综述).doc

低氧在衰老相关肾功能改变中作用（综述） 2014年09月28日10:58来源：中华肾脏病杂志 作者：刘金瑞 蔡广研 邹洪斌 陈香美 衰老是随着寿命增长一个不可避免的过程，到2020年，预计我国老年人口（≥65岁）将达到2.48亿。到2050年，中国人口老龄化问题更加严重，总数将超过4亿。 据美国肾脏数据系统显示：65～74 岁以及75 岁以上老年人群，终末期肾衰竭发病率分别为11%和14%。解放军总医院全军肾脏病研究所对北京市社区健康人群的流行病学调查结果显示：血压、血糖、血脂及血尿常规正常的65岁以上健康人群，36.4%的个体GFR 小于60ml·min-1·(1.73 m2)-1。 2014年世界肾脏病日主题为防治老年慢性肾脏病，伴随自然衰老而引起的肾功能减退问题需引起重视。作为运输氧合血液到组织内维持器官寿命及组织活性的心血管系统，在衰老组织中可见动脉增厚、硬化等功能障碍，引起组织灌注降低，导致局部缺血。 伴随组织灌注降低，组织低氧可致氧化系统与抗氧化系统（活性氧自由基、活性氮自由基产生过多）失衡，直接引起组织损伤，尤其是纤维化发生。衰老相关组织损伤在肾脏的表现尤为突出，不仅有肾小球的形态改变，而且伴随显著的肾小管间质细胞表型转变，促进肾功能减退。本文将以低氧在衰老相关肾间质纤维化中作用为切入点作一综述。 一、衰老肾脏功能改变与低氧之间的关系 老年个体肾功能的变化为肾血管阻力增加，肾血流量减少，在50或者60岁以后这些变化更明显。肾脏衰老组织学表现为局灶性肾小球硬化、系膜基质增生、基底膜增厚、肾小管间质纤维化以及血管再生能力减弱。 有研究证实，年老大鼠较年轻大鼠肾小管周毛细血管（peritubularcapillaries，PTCs）数目明显下降，年轻大鼠仅在肾髓质区域观察到低氧现象，而年老大鼠肾组织中低氧区域波及皮质，且差异具有统计学意义。 可见随着年龄增长，肾脏血管逐渐变得稀疏，引起肾实质缺血低氧。肾实质在人30～80 岁开始减少，尤其是在50岁以后，脂肪、纤维疤痕可能会取代一些实质组织，残余肾小球通过收缩出球小动脉提高滤过率，由此引起的高球内压导致肾小球硬化。 75岁时，即使正常衰老组织，肾小球受损及局部肾小球硬化率亦可占30%，影响肾脏血流量。推测老年肾脏血管数目减少与血流量下降是衰老肾脏处于低氧环境中的主要原因。 低氧证实与肾小管间质病变有关，它诱导肾小管上皮间充质改变（EMT）、纤维及胶原产生，这一过程可引起肾间质纤维化、PTCs减少，加重低氧，这样产生一个闭合回路加速肾脏向终末期肾脏病（endstage renaldisease，ESRD）的转变。 反之在慢性梗阻性肾病（COU）、慢性肾小管间质性肾炎（CTIN）、慢性肾盂肾炎（CPN）、黄肉芽肿性肾盂肾炎（XGPN）、ESRD 等多种类型的慢性肾小管间质疾病中均观察到PTCs密度、平均直径下降。 PTCs下降是CKD的一个危险因素。衰老大鼠肾组织PTCs中内皮细胞氮氧化物合酶（eNOS）下降，且肾小管上皮细胞、单核细胞中均出现eNOS免疫炎性反应，引起肾小管间质损伤，暗示衰老相关的肾间质纤维化可能是缺血、缺氧（因PTCs减少及eNOS表达受损）的重要反应。 随着年龄增长，组织低氧与器官衰老相伴而行。目前研究显示，低氧可通过多种途径影响肾间质纤维化发展。 二、低氧对肾间质纤维化的作用 如上所述，肾小管哲间质纤维化是肾脏衰老主要组织学改变之一。参与衰老相关肾间质纤维化的重要因素有：炎性反应氧化应激晚期糖化终产物（AGES)慢性低氧等。由衰老引起的组织低氧可通过低氧诱导因子(HIFs)依赖，非HIFS依赖途径参与肾间质纤维化。 1. HIFs依赖途径： HIFs是正常或者变异的细胞在面对低氧刺激时最基本的转录应答反应。它可诱导40多个基因的转录，包括红细胞生成素（EPO）、葡萄糖转运蛋白1（GLUT?1）、糖酵解酶、血管内皮生长因子（VEGF）及其蛋白产物增加氧输送及适应低氧环境的基因。 目前HIFs对肾间质纤维化影响具有两面性。一方面HIFs可保护肾组织对低氧的耐受，减轻肾损伤，Oh等使用COCL2 预处理促使HIF?1α表达增加，发现HIF?1α削弱环孢素A 诱导的NF?κB 的磷酸化、波形蛋白（Vimentin）、α?SMA的表达，减缓炎性反应及纤维化。 另外，Kobayashi等观察到低氧或者髓系细胞中HIF?1α的活化可延缓肾脏炎性反应相关的慢性肾损伤。HIF?1α可能通过抑制炎性反应保护肾功能。虽然HIF?2α作为HIFs非稳定α亚基中的另一成员，主要在肾脏成纤维样细胞及内皮细胞中表达，但亦有研究证明L?含羞草氨酸可通过上调HIF?2α亚型及其靶基因VEGF、EPO 改善慢性肾脏病（chroinckidneydisease，CKD）晚期肾功能，另一方