PUDF2014田浩明：格医列奈类药物在2型糖尿病治疗中的地位.docVIP

[PUDF2014]田浩明：格列奈类药物在2型糖尿病治疗中的地位 在5月10日下午举行的2014北大糖尿病论坛“口服降糖药物的中国证据-经典药物”专场中，四川大学华西医院的田浩明教授介绍了“格列奈类药物在2型糖尿病治疗中的地位”。 四川大学华西医院 田浩明教授 中国2型糖尿病血糖谱变化特点 一项由杨文英教授牵头的全国糖尿病流行病学调查显示，中国2型糖尿病患者中，伴有餐后血糖升高者高达81.6%。2型糖尿病早期以餐后血糖升高为主，在HbA1c水平较高时，相比空腹血糖，餐后血糖升高对HbA1c水平的贡献更大。纪立农教授2012年牵头的中国DiaSTAGE研究显示，我国2型糖尿病患者的餐后血糖达标率仍不理想，餐后血糖达标率(餐后血糖≤10mmol/L)仅53.5%。2011年IDF餐后血糖管理指南指出，餐后高血糖与2型糖尿病患者的大血管疾病、视网膜病变、癌症、老年T2DM患者的认知功能受损、颈动脉内膜中层厚度增加、心肌血容量和心肌血流的减少、氧化应激、炎症和内皮功能障碍等因素独立相关。鉴于餐后高血糖的严重危害，我们在临床上需重视对餐后高血糖的治疗。 胰岛素第一时相分泌对餐后血糖控制的意义 研究发现，第一时相胰岛素分泌不足是餐后血糖升高的主要原因，在2型糖尿病的早期即已经出现第一时相胰岛素的分泌障碍,且随病程进展恶化，尽早改善和治疗第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略，恢复早相分泌后可以明显改善餐后血糖。 格列奈类药物是降低餐后血糖的理想药物 格列奈类药物是一类非磺脲类的胰岛素促分泌剂，其主要作用就是改善早相的胰岛素分泌，从而达到降低餐后血糖的目的。格列奈类药物通过抑制胰腺B细胞膜上ATP敏感的钾离子通道(Kir6.2／SUR1)，抑制K+的外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖的L型钙离子通道，使胞外Ca2+大量进入细胞内，发挥促进胰岛素释放的作用。与磺酰类药物相比，格列奈类药物具有“快开-快闭”的特性，可诱导餐时更快速且幅度更高的胰岛素分泌，导致更快的血糖下降。格列奈类有吸收快、起效快、作用时间短的降糖特点，可使HbA1c降低0.5~1.5%，通常在餐前即刻服用，可单独使用或与除磺脲类以外的降糖药物联合使用。目前临床上应用的格列奈类药物主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈钙片（表1）。 表1 格列奈药物常用剂量剂型 国外研究显示，瑞格列奈显著降低餐后血糖，较基线下降幅度达3.7~7.2mmol/L；对2型糖尿病患者的初始治疗，那格列奈联合二甲双胍可以达到有效控制HbA1c的目的。一项纪立农教授参与的最新亚洲人群荟萃分析显示，那格列奈在亚洲人群中降低HbA1c优于α-糖苷酶抑制剂，与瑞格列奈、米格列奈和磺脲类相当；对中国2型糖尿病人群亚组分析发现，瑞格列奈在降低HbA1c方面优于安慰剂及磺脲类药物，与那格列奈、二甲双胍及噻唑烷二酮（TZD）类药相当。且对中国2型糖尿病人群，在降低餐后血糖方面，瑞格列奈与那格列奈和TZD相当，优于磺脲类和α-糖苷酶抑制剂。格列奈类药物的疗效不受食物成分的影响，其药代动力学及药效学参数在不同食物喜好的人群（如北美、欧洲、日本人群）中无显著差异。 在安全性方面，格列奈类药物的常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻，其胃肠道不良反应少见，总体不良反应发生率低。此外，NAVIGATOR研究显示，那格列奈不增加糖尿病前期患者的心血管事件风险。对常用口服降糖药心血管死亡风险的评价研究结果页显示，瑞格列奈不增加心血管疾病死亡率。 鉴于其良好的疗效和安全性，格列奈类药物是我国指南推荐的2型糖尿病一线用药。为便于进一步指导个体化用药，多位专家参与编写了《那格列奈临床应用中国专家共识》，共识中对控制目标到临床路径均有具体而明确的说明。共识指出，那格列奈针对不同血糖水平患者均有推荐的治疗方案（见下图）。 格列奈类药物对特殊人群，如肝损害、肾功能损害患者、老年和儿童患者也有很好的临床应用（表2）。 表2?格列奈类药物对特殊人群的应用 糖尿病指南中格列奈类药物的地位 格列奈类药物（那格列奈和瑞格列奈）是《2011年IDF餐后血糖管理指南》推荐的基础用药之一。《2013AACE综合糖尿病管理步骤》也推荐格列奈类药物作为一线用药。最新的《2013年中国2型糖尿病防治指南》（征求意见稿）继续推荐胰岛素促泌剂为一线治疗用药。 田浩明教授总结，中国2型糖尿病中伴有餐后血糖升高患者的比例大，达标率低且危害严重；胰岛素第一时相缺失是餐后血糖升高的主要原因，且出现于2型糖尿病早期；格列奈类药物快速恢复第一时相，降低餐后血糖。以格列奈为基础的单药和联合二甲双胍/甘精胰岛素治疗方案，适用于不同血糖水平2型糖尿病患者。格列奈类药物可改善氧化应激，心血管安全性良好；近年来的指南更新也再次肯定了那格列奈的