蛋白质的生物合成与修饰.pptVIP

* * * * * * * 一、多肽链折叠为天然功能构象的蛋白质 新生肽链的折叠在肽链合成中、合成后完成，新生肽链N端在核蛋白体上一出现，肽链的折叠即开始。可能随着序列的不断延伸肽链逐步折叠，产生正确的二级结构、模序、结构域到形成完整空间构象。 一般认为，多肽链自身氨基酸顺序储存着蛋白质折叠的信息，即一级结构是空间构象的基础。 细胞中大多数天然蛋白质折叠都不是自动完成，而需要其他酶、蛋白辅助。 几种有促进蛋白折叠功能的大分子 1. 分子伴侣 (molecular chaperon) 2. 蛋白二硫键异构酶 (protein disulfide isomerase, PDI) 3. 肽-脯氨酰顺反异构酶 (peptide prolyl cis-trans isomerase, PPI) 1. 热休克蛋白(heat shock protein, HSP) HSP70、HSP40和GreE族 2. 伴侣素(chaperonins) GroEL和GroES家族 分子伴侣 分子伴侣是细胞一类保守蛋白质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。 热休克蛋白促进蛋白质折叠的基本作用—— 结合保护待折叠多肽片段，再释放该片段进行折叠。形成HSP70和多肽片段依次结合、解离的循环。 HSP40结合待折叠多肽片段 HSP70-ATP复合物 HSP40- HSP70-ADP-多肽复合物 ATP水解 GrpE ATP ADP 复合物解离，释出多肽链片段进行正确折叠 伴侣素GroEL/GroES系统促进蛋白质折叠过程 伴侣素的主要作用—— 为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形成天然空间构象的微环境。 蛋白二硫键异构酶 多肽链内或肽链之间二硫键的正确形成对稳定分泌蛋白、膜蛋白等的天然构象十分重要，这一过程主要在细胞内质网进行。 二硫键异构酶在内质网腔活性很高，可在较大区段肽链中催化错配二硫键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质形成热力学最稳定的天然构象。 肽-脯氨酰顺反异构酶 多肽链中肽酰-脯氨酸间形成的肽键有顺反两种异构体，空间构象明显差别。 肽酰-脯氨酰顺反异构酶可促进上述顺反两种异构体之间的转换。 肽酰-脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成的限速酶，在肽链合成需形成顺式构型时，可使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。 二、一级结构的修饰 （一）肽链N端的修饰 （二）个别氨基酸的修饰 （三）多肽链的水解修饰 鸦片促黑皮质素原(POMC)的水解修饰 N C 信号肽 PMOC KR KR 103肽 ( ？) ACTH ?-LT ?-MSH ?-MSH Endophin 三、高级结构的修饰 （一）亚基聚合 （二）辅基连接 （三）疏水脂链的共价连接 蛋白质合成后需要经过复杂机制，定向输送到最终发挥生物功能的细胞靶部位，这一过程称为蛋白质的靶向输送。 四、蛋白质合成后的靶向输送 ?蛋白质的靶向输送(protein targeting) 所有靶向输送的蛋白质结构中存在分选信号，主要为N末端特异氨基酸序列，可引导蛋白质转移到细胞的适当靶部位，这一序列称为信号序列 。 ? 信号序列(signal sequence) 靶向输送蛋白 信号序列或成分 分泌蛋白 信号肽 内质网腔蛋白 信号肽，C端-Lys-Asp-Glu-Leu-COO-(KDEL序列) 线粒体蛋白 N端靶向序列（20～35氨基酸残基） 核蛋白 核定位序列（-Pro-Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val-，SV40 T抗原） 过氧化体蛋白 -Ser-Lys-Leu-（PST序列） 溶酶体蛋白 Man-6-P（甘露糖-6-磷酸） 靶向输送蛋白的信号序列或成分 （一）分泌蛋白的靶向输送 真核细胞分泌蛋白等前体合成后靶向输送过程首先要进入内质网。 信号肽(signal peptide) 各种新生分泌蛋白的N端有保守的氨基酸序列称信号肽。 信号肽的一级结构 信号肽引导真核分泌蛋白进入内质网 目 录 （二）线粒体蛋白的靶向输送 目 录 （三）细胞核蛋白的靶向输送 目 录 蛋白质生物合成的干扰和抑制Interference Inhibition of Protein Biosynthesis 第 四 节 蛋白质生物合成是很多天然抗生素和某些毒素的作用靶点。它们就是通过阻断真核、原核生物蛋白质翻译体系某组分功能，干扰和抑制蛋白质生物合成过程而起作用的。 可针对蛋白质生物合成必需的关键组分作为研究新抗菌药物的作用靶点。同时尽量利用真核、原核生物蛋白质合成体系的任何差异，以设计、筛选仅对病原微生物特效而不损害人体的药物。 抗生素(antibiotics) 是微生物产生的能够杀灭或抑制细菌的一类药