基因工程药物医.docVIP

基因药物 周长征 第一部分 概述 一、基因工程药物 基因工程药物的概念 基因工程药物是以基因组学研究中发现的功能性基因或基因的产物为起始材料，通过生物学、分子生物学或生物化学、生物工程等相应技术制成的、并以相应分析技术控制中间产物和成品质量的生物活性物质产品，临床上可用于某些疾病的 诊断治疗。基因药物类型广泛，包括重组蛋白质药物、人源化单克隆抗体、基因治疗药物、重组蛋白质疫苗、核酸药物等10多种类型。 生产基因工程药物的基本方法是：将目的基因用DNA重组的方法连接在载体上，然后将载体导入靶细胞（微生物、哺乳动物细胞或人体组织靶细胞），使目的基因在靶细胞中得到表达，最后将表达的目的蛋白质提纯及做成制剂，从而成为蛋白类药物或疫苗。若目的基因直接在人体组织靶细胞内表达，就称为基因治疗。 例如，乙肝表面抗原（HBSAg）的产生也受 DNA 调控。利用基因剪切技术，用一种“基因剪刀”将调控 HBSAg的那段 DNA剪裁下来，装到一个表达载体中所谓表达载体，是因为它可以把这段DNA的功能发挥出来再把这种表达载体转移到受体细胞内，如大肠杆菌或酵母菌等；最后再通过这些大肠杆菌或酵母菌的快速繁殖，生产出大量我们所需要的 HBSAg（乙肝疫苗）。把一定量的HBSAg注射入人体，就使机体产生对 HBV抗衡的抗体。机体依靠这种抗体，可以清除入侵机体内的HBV。过去，乙肝疫苗的来源，主要是从HBV携带者的血液中分离出来的HBSAg，这种血液是不安全的，可能混有其他病原体的污染。此外，血液来源也是极有限的，使乙肝疫苗的供应犹如杯水车薪，远不能满足全国的需要。基因工程疫苗解决了这一难题。 干扰素具有广谱抗病毒的效能，是一种治疗乙肝的有效药物，国际上批准治疗丙型病毒性肝炎的药物。通常情况下人体内干扰素基因处于休眠状态，血中一般检测不到。只有在发生病毒感染或受到干扰素诱导物的诱导时，人体内的干扰素基因才会产生干扰素，但其数量微乎其微。即使经过诱导，从人血中提取1mg 干扰素，需要人血8000ml，其成本高得惊人。获取1磅（453g）纯干扰素，其成本高达200亿美元。1980年后，采用基因工程进行生产，其基本原理及操作流程与乙肝疫苗十分类似。现在要获取1磅纯干扰素，其成本不到1亿美元。 基因工程药物的发展 1973年，Cohen等人首次将带有Tetr基因和链霉素抗性基因（Strr）的两种大肠杆菌质粒成功地进行了重组，获得了可以复制并只有双亲质粒遗传信息的重组质粒，拉开了基因工程研究的序幕。1974年他们对具有Ampr和红霉素抗性基因（Empr）的金黄色葡萄球菌质粒和大肠杆菌质粒进行了重组，重组质粒在转化至大肠杆菌后，能够复制并表达出金黄色葡萄球菌的抗青霉素抗性。同年他们又使非洲爪蟾的基因在大肠杆菌中成功地获得表达，从此定向改造生物的崭新领域—基因工程正式诞生。 1976年世界第一家应用DNA重组技术研制新药的公司—美国Genentech公司成立，开创了基因工程制药的新纪元。1982年欧洲首先批推DNA重组的动物疫苗—抗球虫病疫苗的生产和使用；同年英国和美国批准生产和使用了第个基因药物人胰岛素，美国Elililly公司从Genentch公司转让获得了生产基因工程胰岛素的权利，同时Novo和Biogen S.A（瑞士）也获得了生产该产品的权利，自此世界范围内基因药物的研制和生产得到了飞速发展。 从20世纪70年代发展起来的基因工程技术在短短的30多年中己成为生物技术的核心技术。目前基因工程技术及其应用已进入了人类生活的各个领域，包括工业、农业、环境、能源和医药卫生等诸多领域，而以基因工程药物为代表的医药生物技术则是生物技术领域最为活跃、发展最为迅速的部分。随着生物技术的快速发展，基因工程药物发展前景将会越来越广阔。 目前，全球上市的基因工程药物有140多种，有1700多种还处于临床研究阶段，2600多种在实验室研究阶段。其中促红细胞生成素、人重组胰岛素、人重组干扰素、乙肝疫苗、葡萄脑苷酯酶、生长激素等每年销售额都在5000万美元以上，仅促红细胞生成素1个药销售额就达到32.7亿美元。 美国的EliLilly公司又提出了生物技术在医药上的更大应用，是在新药研究筛选方法上的革命，即用基因工程受体实验代替传统的动物实验，所有这一切都表明了医药产业的技术基础正在发生战略性的变革。世界各大医药企业已瞅准目标，纷纷投入巨资围绕以现代生物技术为核心的产品和技术结构开拓，展开了面向21世纪的空前激烈的竞争。 我国生物工程药物研究虽起步较晚，基础较差，但一开始就受到党和国家的高度重视。为跟踪世界新技术革命迅猛发展的浪潮，1986年3月我国一批著名科学家倡导起草了“高技术研究计划”—“863计划”，并将现代生物技术列为“863计划”最优先发展的项目和国家“七五”，“八五”攻关项目。经