仿制药品生物等效性试验.pptVIP

四、仿制缓（控）释制剂的生物等效性 为满足仿制药品与参比药品生物等效的基本要求，必须进行两方面试验： (1)单剂量空腹双交叉试验：以仿制药品与参比药品进行单剂量、二处理、二周期的随机双交叉试验：要求同常释制剂。 (2)多剂量稳态双交叉试验。 仿制缓（控）释制剂的生物等效性 多剂量给药双交叉试验 (1)目的 证明相同制剂、相同剂量活性成分在连续给药条件下仿制药品和参比药品的吸收速率和吸收程度和浓度波动相似。 (2)设计 研究设计为多剂量、二处理、二周期、二顺序的交叉试验；二周期间应有适当的清洗期。受试者随机分组，二组人数相同。 (3)试验条件、测定方法验证和受试者要求：同单剂量空腹给药试验。 (4)服药方法 每日给药一次的缓（控）释制剂应禁食过夜至少10小时后服药，服药后继续禁食2小时；每12小时服用一次的制剂，早晨的一次服药应在禁食过夜后服用，服药后继续禁食2小时，晚上一次应在餐后2小时服药。每次用200ml水送服。 仿制缓（控）释制剂的生物等效性 (5)血样采集 ①在达稳态后的最后一次给药前，应至少连续测定三次谷浓度，以证明受试者血药浓度是否达到稳态。连续三次谷浓度的采样时间应固定在每天的同一时间，并有可比性。 ②达稳态后在一个给药间隔期间内的合适时间点采样（可参考单次给药），测定血浓度。 仿制缓（控）释制剂的生物等效性 (6)药代参数计算和统计分析 应提供每位受试者各时间点浓度测定数据和每一药品相应时间点浓度的均值及标准差。提供以下参数： ①各个受试者的连续三次测定的谷浓度和平均谷浓度（Cmin）； ②各个受试者的连续三次测定的峰浓度和平均值（Cmax）； ③各个受试者稳态后给药间隔内的稳态浓度-时间曲线下的面积AUCss及其平均稳态浓度(Cav)，Cav=AUCss/τ； ④各个受试者的峰谷浓度波动度及其平均值DF，DF=(Cmax-Cmin)/Cav； ⑤各个受试者的达峰时间及其平均值(Tmax)； ⑥利用稳态时的AUCss计算稳态时的相对生物利用度。 仿制缓（控）释制剂的生物等效性 统计分析：采用方差分析和仿制药品与参比药品的AUC和Cmax的比值经对数转换后用双向单侧t检验进行分析，仿制药品的AUC应在参比药品的80-125%范围内，仿制药品的Cmax应在参比药品的70-143%范围内。AUC、Cmax、Cmin、Cav和DF应有可比性。 仿制缓（控）释制剂的生物等效性 仿制药品制剂的生物等效性试验 一、专业术语定义 1.生物利用度（Bioavailability）： 表示治疗活性药物达到体循环的速度和程度的量度。 2.生物等效性（Bioequivalence）： 生物等效药品是指在相同实验条件下以相同剂量给药，试验药品与参比药品的吸收速度和吸收程度没有明显差异，可认为两制剂具有生物等效性；对于某些药品的吸收程度相同但吸收速度不同而又不影响治疗的药品，也可认为两制剂具有生物等效性。 专业术语定义 3.生物等效药品（Bioequivalent drug products）： 具有生物等效性特征的两种药品为生物等效药品。 4.制剂等效性（pharmaceutical equivalence）： 仿制药品与参比药品的药剂等效性必须：两制剂有相同活性成分，相同剂型，相同规格，相同给药途径，相同给药剂量和给药方法，但不要求辅料和释放机制与参比制剂相同。 5.修饰释放制剂（Modified release dosage form）： 系指通过修饰药物剂型，改变药物释放的时间过程，或定位释放，或为方便用药而达到治疗目的而制备的药物制剂。缓释制剂、控释制剂、延迟释放制剂和延时释放制剂均为修饰释放制剂的不同类型。 常释制剂（Immediate release dosage form）：国内称之为普通制剂，为采用常规制剂学方法，而未采用修饰释放技术制备的药物制剂为常释制剂，如常规片剂、胶囊剂和颗粒剂等。 专业术语定义 二、体内药物测定用生物样品分析 方法的建立和验证 生物样品可根据需要选择全血、血清、血浆或尿液测定其中药物或活性代谢物的浓度用于生物利用度和生物等效性研究，具有取样量少、药物浓度低、内源性物质干扰大（如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物）、个体的差异大等原因，因此必须根据待测物的结构、生物样品来源和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、 的生物分析方法，并经验证后才能用于临床试验。 体内药物测定用生物样品分析方法的建立和验证 1.生物样品分析方法 目前常用的几种分析方法有： （1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于