【疾病名】家族性高胆固醇血症幻灯片.PDF

【疾病名】家族性高胆固醇血症 【英文名】familial hypercholesterolemia 【缩写】 【别名】 【ICD 号】E78.0 【概述】 家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolemia,FH)是一种常染色 体显性遗传性疾病。本症的发病机制是细胞膜表面的LDL受体缺如或异常，导 致体内 LDL代谢异常，造成血浆总胆固醇(TC)水平和低密度脂蛋白-胆固醇 (LDL-C)水平升高，临床上常有多部位黄色瘤和早发冠心病。 【流行病学】 大约在 150年前就曾有关于此症的描述。1836年首次有人报道了黄色瘤， 1873年Fagge发现黄色瘤有家族聚集性，1914年Schidt首次对黄色瘤患者进 行血浆胆固醇的测定。此后，人们开始将黄色瘤与高胆固醇血症联系在一起。 在20世纪 30年代后期，Miller等将黄色瘤和冠心病视为一体。Thannhauser 和Miller首先描述了该病的临床表现，并仅根据临床特征进行诊断。但 Leonard发现仅根据血浆胆固醇水平尚不能确诊该病，因为大部分患该病的儿 童和脐带中胆固醇并未增高到可诊断水平，甚至到生命的中晚期才见增高。 1981年，Keller采用培养的皮肤成纤维细胞，测定标记的 LDL与其受体结合情 况，试图建立 FH的实验室诊断方法。但是，后来发现正常人与杂合子患者的测 定值之间有较明显的交叉重叠现象，且该方法在技术上也较为困难。 1982年，Sneider成功地纯化了牛肾上腺 LDL受体基因。1984年， Yamamoto成功地分离并克隆了 5.3kb 受体基因的全长 cDNA，并制成了探针，为 在DNA水平上分析 FH的基因突变开辟 了途径 。与此同时，Khachadurian对弄 清 FH的临床和遗传特点进行了大量的研究 ，他的出色工作为后来 Goldstein和 Brown 发现 LDL受体并对 FH的遗传和代谢基础进行深入细致的研究奠定了良好 的基础 。 国内于 1985年首次报道了纯合子型 FH，并对该病进行了较为系统的有关 诊断和治疗的研究 。 【病因】 FH发病 因是 LDL受体基因的 自然突变。 Goldstein和 Brown 鉴定出基因 突变的不同类型，包括缺失、插入、无义突变和错义突变 。迄今，已发现数十 种LDL受体基因突变，可分为五大类型 ： 1. Ⅰ类突变 其特点是突变基因不产生可测定的 LDL受体，细胞膜上无 LDL受体存在。是最常见的突变类型，约占所发现突变的半数以上。用抗 LDL 受体多克隆或单克隆抗体检测，证实该类突变 的 LDL受体基因几乎不产生或仅 产生极微量的 LDL受体前体。故此类突变 的 LDL受体基因为无效等位基因，又 称无受体合成型突变。命名为受体-O 型 (R-O)。I 类突变的分子基础可能包括 LDL受体基因点突变，导致终止在编码受体的密码之前；启动子突变阻断 mRNA 的转录；内含子与外显子连接处突变使 mRNA 拼接发生异常和大片段基因 DNA缺 失等。最近发现一例受体阴性型病人，其LDL受体基因的外显子 13与内含子 15的Alu 序列间缺失 5.0kb 片段，形成外显子 13与Alu重组。 2. Ⅱ类突变 其特点是突变基因合成的 LDL受体在细胞内成熟和运输障 碍，细胞膜上 LDL受体明显减少 。亦是较常见的突变类型。突变的基因可产生 LDL受体前体，多数分子量正常，故命名为 R-120。分析发现这类受体前体的加 工修饰发生障碍。该类突变 的分子基础 尚不十分清楚 。有实验证 明，这类 LDL 受体可被抗 LDL受体的单克隆抗体识别，说明这类前体在结构上并无变化。 Scheckman等对类似 Ⅱ类突变的一种酵母转换酶进行了研究 ，发现该酶的这种 缺陷主要是 NH 端疏水性信号链 中单个氨基酸发生了改变，导致信号链不能脱 离酶蛋白，结果这种酶蛋白进入高尔基器的速率仅为正常的 2% 。将酵母酸性磷 酸酶的基因在体外诱导类似突变 ，导致信号链不能脱离受体前体，使其进入高 尔基器加工修饰发生障碍。Ⅱ型突变主要影响LDL受体的 1 区和 2 区，以错义 突变为多见。然而，由单个氨基酸残基替换或小段 DNA缺失引起 LDL受体在细 胞内转运或成熟受阻的机制尚未完全阐明。 3.Ⅲ类突变 其特点是突变基因合成的 LDL受体可到细胞表面，但不能与 配体结合。突变的 LDL受体基因分子量基本正常，命名为 R-160b-，亦有 R-