原发性胆汁性肝硬化发病机制探究摘要.PDF

Chinese · 58· ·综 述· 原发性胆汁性肝硬化发病机制探究 赵立宇 王莉 尹有宽 原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种原因不明的慢性进行发病的“特性”。 性肝内胆汁淤积的自身免疫疾病，高发于中年女性，主要表现 BEC存在“固有免疫系统”：通过细菌内毒素受体家族 为肝内小胆管非化脓性炎性破坏和梗阻。 与巨噬细胞等吞噬细胞一样具有较强的吞噬能力，但数量远多 越来越多的证据表明肝内小胆管上皮细胞(HiBEC)病变 是根源，“外因”在PBC发病中起着重要的推动作用。英国学 于后者：”3；BEC还能分泌化学因子和细胞因子。研究发现， 者从遗传基础研究上揭开PBC相关的三个遗传区域，有助于 理解PBC的遗传风险口]。 着病情的进展，受体表达累及小叶间肝细胞，而丙肝患者肝胆 一、PBC的病因学 细胞表面没有TLR4口…。 90Voo～95％的PBC患者血清呈抗M2线粒体抗体(AMA—(二)BEC的凋亡特性体外实验发现，M2蛋白能刺激人 M2)阳性，而且早于PBC病症出现前多年就能检测到。早期 研究发现，AMA—M2对应的自身抗原成分主要来自线粒体内凋亡在M2刺激前后无显著变化。进一步研究发现，HiBEC的 膜上的丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)的E2亚单位。 研究发现，某些外源微生物和外源化学物质能够诱导 细胞到其周围一…。提示，微生物和外源化学物质可通过分子 PBCE“。 模拟M2来启动HiBEC的TLR4信号转导通路，致其凋亡。 已报道的微生物病因包括细菌、病毒和衣原体，尤其是 与其它类型的组织细胞相比，HiBEC高度表达凋亡抑制 Novosphingobiumaromaticivorans、大肠埃希氏菌、幽门螺杆蛋白Bcl一2，而且表现出比大胆管上皮细胞更强的抗凋亡能力， 菌、人B逆转录病毒和肺炎衣原体等。 在发生凋亡时，具有更强的抑制谷胱苷肽对蛋白质修饰的能 外源化学物质包括外源小分子化学物和肝脏解毒产物。 力，从而保护线粒体内的PDC—E2部分不被修饰或者很少被切 被广泛应用于工业和家用的芳香族和卤代烃类化合物[3]、航空 割修饰，简化的PDC—E2分子得以保留和暴露，成为激活自身 污染物中的苯等易挥发有机物[4一、化妆品原料成分之一的2一壬 反应性淋巴细胞的自身抗原，邻近的BEC通过吞噬作用和表 炔酸，都能与PBC患者血清高度亲和，与体内AMA—M2反 应[5]。外源化学物和M2抗原均可建立PBC小鼠模型[6。]。肝 HiBEC特有的凋亡产物，可能因此成为PBC组织器官特异性 脏通过解毒机制将氟氯西林即异恶唑青霉素转化成活性中间 的基础。 产物，释放到胆管中可致BEC凋亡，引起胆汁淤积，诱发自身 笔者在此认为，PBC发病的根源在于与TLR4通路相关的 免疫介导的炎性反应凹]。 英国学者研究发现PBC季节性发病的规律，6月份是集中 达的因素都能加剧BEC凋亡，比如：氧化应激和组织复制性衰 爆发的月份，而鉴于外源微生物感染和大气污染物也具有季节 老与PBC患者小胆管Bcl一2的表达减少有关[1“。 性变化的特征，因此，该研究支持外源微生物感染或大气污染 (三)T淋巴细胞的免疫反应PDC—E2等自身抗原表达在 物诱导PBC的观点一]。 HiBEC表面，激活大量自身反应性T细胞前体，研究证实， 此外，在离体实验中，来自PBC患者血中的抗原致敏的树 突细胞能够刺激正常血液产生PDC—E2抗原特异的细胞毒性液中的含量L1”。 T淋巴细胞(CTL)，而健康人则不能n…，提示，外源性PBC样 血液也可能具有致病性。