第章生物转化.ppt

三.生物催化不对称合成 天然产物大都有一个或数个手性中心，它们的合成，常常用不对称合成法引入手性中心；或者用化学拆分法将光学异构体分开而得到天然产品。如果先合成带双官能团的手性合成源，具有需要的手性中心，用适当的方法连接，有可能较容易地达到目的。 这些带双官能团手性合成源可以借生物转化获得，主要的双官能团手性合成源有： 例如，手性天然产物：α-生育酚、利福霉素(rifamycin)S、红诺霉素 (erythronolide) A、calcimycin 及monensin等，都具有多个手性中心，并可以分解成若干个带有手性中心的片段，即手性合成源。若能获得这些手性合成源，用适当方法联接，有可能进一步合成这些化合物，即可完成其全合成。 手性合成子除通过化学合成的方法制备外，还可通过生物转化的方法来合成，而且生物转化的专一性在某些地方更能显出其优越性，下面从三个方面来阐述手性合成子的生物催化不对称合成法。 2.生物催化水解反应 有机底物的生物催化水解或酯化反应是应用最广的反应，最常见的为酯和酰胺。这里介绍一些手性有机酸的制备，通过有机酸酯的微生物或酶水解。由于分子中手性中心靠近有机酸酯，它的各种光学异构的酯对微生物或酶的水解速度不同，见表。若水解速度差别够大时，经一次发酵就能获得光学活性纯的酸及酯，这也是一种生物拆分法。 表中E代表水解速率常数，当E接近100时，二种光学异构体水解速率相差很大，产物接近光学纯。当E值不够大时，例如底物6水解时，E=14，经一次发酵只能得到光学活性纯度为72%的酸；但经过二次发酵，也能得到光学活性纯度大于98%的产品。 e.e.(enantiomer excess)的含义： e.e.=(主要对映体的量 - 次要对映体的量) / (主要对映体的量+次要对映体的量) 简化方法：e.e.=[α]测/[α]纯 再看下例，它是酶催化合成手性合成子的成功例子。 已发现许多酶，如乙酰胆碱酯酶、猪胰脂肪酶(PPL)、假丝酵母Candida antarcita 脂肪酶可用于从1制备对映体纯的环戊烯醇(+)-2，通过在有机介质中与乙酸异丙烯酸酯进行SP-345酶催化的乙酰化反应，从二醇4制得了对映体(-)-2。 因此，经过常规的化学转化，从3和5可以得到许多天然产物分子制备中有用的关键中间体环戊酮衍生物(+)-6、(-)-6、7和8。 * 第11章 生物转化在天然产物 研究中的应用 一．引言 二．生物转化应用于甾体药物合成 三. 生物催化不对称合成 一．引言 生物转化是一种以生物工程方法，以微生物或酶进行的有机化学反应。例如，在非活性碳原子上引入羟基： 醋酸化合物 氢化可的松前体 再例： 喜树碱 10-羟基喜树碱 在温和及中性条件下进行水解： 青霉素 青霉胺 青霉胺的左旋体具有治疗风湿的功能，而其右旋体有致特变的作用。 又如： 再如生物转化在脱氢方面的应用，抗炎药物乙酸强的松可由乙酸可的松C-1,2位去氢制得，它的抗炎作用比乙酸可的松强3~4倍，副作用也小。以前用二氧化硒法脱氢，收率低，而采用简单节杆菌脱氢，收率高达85%左右。 应用酶法，反应可以在温和条件下进行，且收率高。 由于生物转化在温和条件下进行，选择性高，立体专一性强，方法简便，故越来越受到有机化学家、微生物学家和药物化学家的重视。 下面结合天然产物研究的一些实例作些阐述。 二．生物转化应用于甾体药物合成 1.甾体药物与甾醇生物转化 (1) 甾体药物 甾体药物是制药工业中极为重要的产品，它包括性激素、避孕药、肾上腺皮质激素、同化激素等。例雄激素睾丸酮，雌激素炔雌醇甲醚，孕激素双酯炔诺酮，避孕药甲基炔诺酮，皮质激素氟烃氢化泼尼松，同化激素去氢甲睾酮等。 1968年，全世界约70%的甾体药物是从墨西哥产的薯蓣皂素作起始原料进行生产。下图表示由薯蓣皂素及中间体ADD出发生产的甾体激素。 近年来随着新甾体药物的发现，生产的发展，生产规模的扩大，原料需要量也逐年增加；另一方面由于不合理的采掘，造成资源逐年短缺，植物中皂苷含量下降，使在国际市场上供需间出现矛盾，薯蓣皂素的成本飞涨。日本及美国的一些学者着手进行扩大资源的研究。 (2) 甾醇生物转化 自然界存在着极为丰富的甾族化合物，如胆固醇、β-谷甾醇等，其结构与甾体