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第12章 肿瘤遗传学（Cancer Genetics);本章重点;肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的多个脏器和组织;肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（neoplasm） 85%为癌(carcinoma) 2%为肉瘤(sarcoma) 5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia) ; 肿瘤的病因是复杂的 大量研究揭示，许多环境因素(如某些病毒 、辐射、黄曲霉素等理化和生物因素)可以致癌，可见环境是肿瘤发生的重要因素。但是尽管人们都接触各种致癌因子，却远非都发生肿瘤，这些环境因子可能使某些有遗传素质的人患癌。;Etiologic factors in cancer: relative contributions; 肿瘤遗传学（Cancer Genetics） 应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。 ; 家族聚集现象 肿瘤发生的种族差异 肿瘤与遗传 染色体异常 基因突变;肿瘤的家族聚集现象：;Lynch癌家族综合征;Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。;肿瘤的种族差异：;肿瘤与遗传：;遗传性恶性肿瘤：;遗传性癌前病变：;易患肿瘤的染色体不稳定综合征：;染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤;综合征名称;多基因遗传的肿瘤：;基因突变：;癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。 ——癌起源于单细胞的恶变 癌有家族性和散发性。 ——发生在生殖细胞的突变是可遗传的;癌发生涉及多个基因的变化 细胞水平——癌是体细胞遗传病 基因水平——癌是多基因病 癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果 —— 癌是多因素病 癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化 —— 癌是多途径机制 癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程 —— 癌是多阶段 —— 早发现、早治疗、早预防 ;第一节 染色体异常与肿瘤 ;肿瘤的染色体异常;肿瘤染色体理论的提出 ;肿瘤染色体理论; 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞 但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。 克隆演化（clone evolution) 主导克隆 --- 干系(stem line)--众数(modal number) 非主导克隆 --- 旁系(side line);大多数恶性肿瘤细胞都存在染色体异常 同一肿瘤组织中的细胞，一方面，其染色体核型常有一些共同的异常，解释了肿瘤发生的单克隆学说；另一方面，各个细胞的染色体核型又常常不完全相同，这是受内外环境的影响，核型被不断选择和变异的结果。 干系(stem line):肿瘤中具有最常见核型的细胞群体 众数(modal number)：干系的染色体数 旁系(side line)：干系以外的非主导细胞系。亚系;肿瘤染色体异常的种类：;; 表现为：断裂、易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体、双微体等。 标记染色体(marker chromosome)：一个肿瘤中出现较多的同一种异常染色体。 ① 非特异性标记染色体：非某一种肿瘤所特有； ② 特异性标记染色体：常出现在某一类肿瘤，对该肿瘤具有代表性。特异标记染色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞。 ;1973，Rowley —— t(9;22）;临床意义: 作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在 Ph 染色体； 用于预后判断—— Ph阴性CML对治疗反应差，预后不佳； 用于早期诊断—— Ph染色体先于临床症状出现。 ;肿瘤中其他特异性标记染色体改变;病名;表达脆性位点:;第二节 癌基因 ;癌基因(oncogene)：引起细胞恶性转化的基因;LTR;;;一些重要癌基因及其致癌作用;癌基因;癌基因激活机理：;癌基因激活机理：;见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变;疾 病;（3）癌基因扩增：原癌基因还可因某种原因自身扩增，拷贝数增加，产生过度表达蛋白而癌变。 细胞遗传学检查：在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体（double minut