苯并咪唑衍生物作为丙肝病毒ns5b聚合酶抑制剂的三维定量构效关系以及分子.docVIP

苯并咪唑衍生物作为丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂的三维定量构效关系以及分子对接研究 对新的抗HCV病毒剂的需求，推动我们在分子水平理解NS5B聚合酶抑制剂的结构。对于对于HCV NS5B聚合酶抑制剂的比较分子力场分析法（CoMFA）以及比较分子相似性分析法(CoMSIA)有两种途径，第一，基于配体的3D定量构效关系研究采用原子最适能量最低构象；第二，三维定量构效关系模型基于预测的结合所有的NS5B抑制剂，以及NS5B的变构。基于配体模型产生的结果被证明优于基于受体模型产生的结果。这些模型的预测能力由22个化合物测定的评判。这22个化合物并不包括在初期的45个化合物中。基于配体的CoMFA和基于受体的CoMSIA模型可预测的γ2值分别为0.538和0.639. 利用CoMFA的空间和电子等高图可以解释色氨酸衍生物比络氨酸衍生物的效能更好。CoMSIA结果揭示一种NS5B抑制剂有相当好的抑制活性，它需要贡献H键接受吲哚环5位的基团和手性碳的R取代基。NS5B的变构的CoMFA和CoMSIA等高线提供了NS5B抑制剂的相互作用。总之，现有的3D 定量构效模型能精确地预测NS5B 聚合酶的抑制活性，来得到苯并咪唑衍生物的进一步的信息。 丙肝病毒，不经肠胃的病原体常常会导致恶性慢性的疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。全球已确诊的丙肝传染病有两亿，其中410百万是美国的。目前为止，既没有丙肝病毒的疫苗也没有有效的广谱能针对各种亚型的丙肝病毒的治疗药物。一种刚被接受HCV治疗方案，由聚乙二醇干扰素组成，无论是单用还是与病毒唑啉合用，都是有局限性的，因为这两种药都有副作用。成为治疗丙肝病毒感染的良药，一种更简单的给药途径将将很重要。 三维定量构效关系和分子对接计算都是在戴尔精确系数为470n的工作站进行的。对于CoMFA和CoMSIA来讲每个原子的位置都是重要的因为显示器是基于三维空间位置来计算的。因此，用这种方法来确定每一个分子的构象以及将分子结合到一起用到两种敏感的参数来建立合理的模型。3D结构的构造以及化合物的测试都是以SYBY分子功能构造的。由于我们发现（R）构型异构体比（S）构型异构体更好，我们建模时将1-57号化合物的模型建立均定为（R）构型。然而，63化合物作为（S）异构体测试，因为它的模型是（S）构型。 我们已经说明了5种不同的描述方式并不是各自独立的，如果独立则会降低数据的可靠性。 CoMFA和CoMSIA分析都是在基于配体和基于受体的模型下完成的。我们的注意力主要集中在基于配体的模型上，因为基于配体的模型能产生更合理的数据。基于配体的模型分析方法如CoMFA和CoMSIA被广泛应用，不仅是因为它们计算灵敏，并且它们可以快速地进行预测的大分子以及生物提取的大分子的定量构效关系的确定。