第十一篇内分泌系统教材.PDFVIP

第十一篇 内分泌系统 第四章 内分泌系统药物 第一节 肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质(以下简称皮质)由外向内依次分为球状带、束状带及网状带三层。球状带因缺乏17- 羟化酶只能合成醛固酮等盐皮质激素；束状带是合成氢化可的松等糖皮质激素的重要场所；网状带 主要合成性激素类。肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属 甾体类(steroid，类固醇)化合物，可分为三类：①盐皮质激素，有醛固酮和去氧皮质酮。②糖皮质激 素，有氢化可的松和可的松等，其分泌和生成受促肾上腺皮质素(adrenocorticotropic hormone，ACTH) 的调节，而ACTH 的分泌受昼夜节律的影响。③性激素，在第十二篇第五章中论述。 近年有关皮质激素快速作用及膜受体的新认识，使激素的作用机制得到了新的解释，也为临床 应用提供了良好的理论基础。诸如在对激素敏感的某些严重疾病，大剂量激素治疗可获得良好的疗 效，并非仅是剂量增加的效果，而可能是另一些性质不同的、非基因效应在起重要作用。相信随着 对激素作用机制进一步深入全面的了解，将会使该类药物的临床合理使用水平提高到一个崭新的高 度。 【化学结构与构效关系】 糖皮质激素类的结构特征是在甾核C 环的C11 上有氧(如可的松)或 羟基(如氢化可的松)，而在D 环的C17 上有羟基，这类皮质激素对糖代谢的作用较强，而对水、盐 代谢的作用较弱，故称糖皮质激素；因其同时具有显著的抗炎作用，又称之为甾体类抗炎药。皮质 激素类药物共同的结构特点为甾核A 环的C 之间为一双键，C 上有酮基，C 上有一个羰基，系 4~5 3 20 保持生理功能所必需。天然存在的皮质激素及个别人工合成的药物(如氟氢可的松) ，第1、2 位碳原 子之间以单键结合；而绝大部分人工合成的药物，都为不饱和的双键，后者在机体内的加氢还原灭 活反应程度降低，故作用更强。为了提高临床疗效，降低副作用，曾对该类药物的结构进行了改造， 合成了一系列的糖皮质激素类衍生物(见图11-5-1)。盐皮质激素类结构的特征是在甾核C 环的C11 无 氧(如去氧皮质酮)，或虽有氧但与18 位碳结合(如醛固酮)及D 环的C17 无-羟基。这类皮质激素 对水、盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱，故称为盐皮质激素。 图11-5-1 肾上腺皮质激素类药物的化学结构 现将该类药物的构效关系简要总结如下： 1．双键的引入 如果把1 位和2 位碳之间改成不饱和的双键，则可的松变为泼尼松(prednisone， 强的松) ，而氢化可的松变为泼尼松龙(prednimlone，强的松龙) ，其抗炎作用及对糖代谢的影响增加 4～5 倍，而对电解质代谢的影响减小。 2 ．羟基的引入 若在16位引入羟基，如9-氟-16-强的松即曲安西龙，其抗炎作用加强，水、 钠潴留作用几无变化。 3 ．甲基的引入 若在6位引入一甲基，抗炎作用增强，体内分解延缓，如6甲基强的松抗炎 作用比泼尼松龙更强。在氟氢可的松的16位引入甲基，即成为倍他米松；在其 16位引入一甲基， 则变成地塞米松；二者的抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留几无影响，持续时间延长。 4 ．氟的引入 若在氢化可的松9位上引入氟，即成为氟氢可的松(fludrocortisone)其抗炎作用较 氢化可的松提高约10 倍，水、钠潴留的作用同时增强。若在6和9位上都引入氟，如氟轻松，其 抗炎作用与水、钠潴留作用也显著增加。 一、糖皮质激素 【药理作用与机制】 糖皮质激素(glucocorticoids, GC)类药物，如氢化可的松(hydrocortisone) 和可的松(cortisone)等，作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。在生理情况下所分泌的糖皮质激素主 要影响正常物质代谢过程。缺乏时，将引起代谢失调以致死亡。当应激状态时，机体分泌大量的糖 皮质激素，通过允许作用等，使机体适应内外环境所产生的强烈刺激。超生理剂量(药理剂量)时，糖 皮质激素除影响物质代谢外，还有抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。 1．对代谢的影响 (1) 糖代谢：糖皮质激素在维