B-细胞的再生：复制,分化以及小分子在其中扮演的角色.pptVIP

The New Generation of Beta-Cells: Replication, Stem Cell Differentiation, and the Role of Small Molecules 糖尿病 一型糖尿病（T1D）：先天性，儿童，B细胞缺失或者异常 二型糖尿病（T2D）：后天性，成人，B细胞异常 胚胎干细胞 成熟的胰岛细胞 组织干细胞 血统追踪研究 （Lineage tracing studies）： 2004年nature文章中报道 胰腺个体发育中的影响因子 Pdx1:多功能祖细胞分化成为所有类型的胰岛细胞。过高，成年人型的糖尿病；过低，胰腺发育不全。 Ngn3：胰腺唯一的影响内分泌细胞，而外分泌管道不受影响。成年后的作用不清楚 异位，内胚层原始多能细胞转换成胰岛内分泌细胞 内皮细胞和组织间对B细胞成熟和维持影响 胰腺发育过程重要事件紧邻内皮细胞。 胰腺内胰高血糖素和胰岛素内分泌细胞分化发生在内皮细胞周围 胰腺内分泌细胞和组织液之间相互影响。例，内皮生长因子A（VEGF-A）。 B细胞的成熟影响因子 NeuroD:胰岛素mRNA是一种强效的激活剂。预测成年型发病糖尿病（MODY6）。 成人体内B细胞群的维持 成人体内B细胞群的维持 （1）怀孕期间B细胞增加：通过menin因子，母体激素（催乳激素，胎盘生乳素）在血液中循环调节B细胞的增殖 （2） 随着环境变化的需要B细胞量增加 小分子促进β细胞的复制 小分子能够增加B细胞在体内的复制直接来治疗T1D糖尿病： Wnt信号激动剂 LTCC激动剂： LTCC2a激活Ras信号诱导β-细胞的复制 唾液素4： β-细胞的复制延长的效果 多能干细胞的分化及小分子影响 体外ES细胞分化为β-细胞: 复杂的过程，多点调控 多条信号途径激活： 视黄酸，骨形态形成蛋白，纤维母细胞生长因子，细胞外因子，刺猬基因，激活素家族 多能干细胞的分化及小分子影响 多能干细胞的分化及小分子影响 小分子诱导ES细胞分化β-细胞优点： 有效，廉价，稳定； 功能，下游目标，毒性很清楚； 多能干细胞的分化及小分子影响 iPs细胞（ induced pluripotent stem）： 成熟细胞通过一些转录因子的病毒介导，异味表达，可以冲编码形成多能干细胞。 β-细胞的体外维持 一、β细胞是高度特化的，在体内正常条件下很少增殖。 二、β细胞在体外电镀发生去分化，生成上皮基质细胞，然后直接转化为新的β细胞： 表型不能完全恢复； 只能补偿原始水平的一小部分： β-细胞的替代途径：成熟细胞的重新编程 细胞重编程：在很少的情况下，一种家族的细胞可以转换到另一家族的细胞。 β-细胞的替代途径：成熟细胞的重新编程 β-细胞的替代途径：成熟细胞的重新编程 条件： 转录因子的正确结合； 合适的环境条件； 合适的细胞类型。 β-细胞的替代途径：成熟细胞的重新编程 谨慎重编码： 安全性；胰岛素表达量低；不能成团 核重编码： Pdx1, Ngn3, and Pax4异味 T1D病人的β细胞体外建模 T1D的最佳模型动物：非肥胖糖尿病(NOD)小鼠。 利用三种转录因子的作用下(Oct4，Sox2，KLF4)，已经产生T1D患者特异性多能干细胞株（DiPS）。 来源于造血干细胞的各种免疫细胞(T细胞， 巨噬细胞和树突状细胞)，有助于建立一种T1D患者中细胞间相互作用的模型。 结论和前景 研究发现β细胞可以在体外由胰腺的成熟原始细胞分化再生和复制，这为β细胞的来源提供了一个可行的思路。 近年来，在利用各种方法产生β细胞方面取得了较大的进步，人类多能干细胞分化产生β细胞将可直接用来治疗T1D。 Thanks！ * Β-细胞的再生：复制，干细胞分化以及小分子在其中扮演的角色 T1D治疗新方法： β-细胞代替治疗 ES8.5 ES10-ES14.5 ES6.5-ES7.5 Figure 1. Overview of pancre as ontogenesis in the perspec-tive of stepwise differentiation of