02第四章中枢神经系统药物技术总结.ppt

* 镇痛药的起源 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 * 阿片成分 吗 啡 10 % 可待因 0.5 % 蒂巴因 0.2 % 罂粟碱 1.0 % 那可丁 6.0 % 吗啡的分子结构 17 吗啡的结构特点 5个环，母核上18个原子，16个碳，一个氧，一个氮 ABC氢化菲核，D哌啶，E呋喃 3位酚性羟基（pka9.85)，17位叔胺(pkb6.13) 5、6、9、13、14为不对称碳原子 （－）吗啡有效（5R,6S,9R,13S,14R) ABE平面和CD平面互成斜T型 2、吗啡的性质 酸碱两性 易被氧化成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡 酸性条件下稳定，PH 3-5 酸性条件下加热，生成阿扑吗啡 注射用,作用于阿片受体,过量用纳络酮解救 吗啡的不良反应（呕吐，便秘，嗜睡，呼吸抑制等） * （2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。 （1）酸碱性 * 　　 b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。 * 　　 吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。 * 3. 吗啡分子的结构修饰 * C3-OH的改造 可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。 可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。 可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。 可待因（ Codeine ） * C6-OH的改造（了解） 将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-β- 苯乙基去甲吗啡，镇痛作用比吗啡强14倍左右。 将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙吗啡，具有激动-拮抗双重作用，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。 17位结构修饰 * 羟吗啡酮的衍生物纳洛酮及纳曲酮为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。 7，8位双键的改造 分子内引入C6~ C14内乙烯桥 动物试验显示是吗啡的2000～10000倍 二、合成镇痛药（吗啡人工合成代用品） 提出问题： 吗啡的五个环难道是镇痛活性不可缺少的吗？ 合成镇痛药类型 吗啡喃类 苯吗喃类 哌啶类 氨基酮类 氨基四氢萘类(略) 环己烷衍生物(略) * 吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。 说明吗啡E环对活性无影响 。 吗啡喃类——除去E环 结构改造的意义 突破吗啡分子的五个环的束缚，可以进行更为大胆的改造………… * 6,7-苯并吗喃 弱镇痛 美他佐辛 2. 苯并吗喃类——除去C环 喷他佐辛 美他佐辛 思考：为什么氟痛新兼具镇痛和安定作用？ 3. 哌啶类——除去B环 4－苯基哌啶类 如：盐酸哌替啶（度冷丁）Pethidine 4.氨基酮类（苯丙胺类）—D开环 镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。 作戒毒药物，对显著戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。 镇痛活性必须的基本化学结构 * 镇痛药的构象 喷他佐辛 哌替啶 吗啡 美沙酮 三、阿片受体与阿片样物质 背景: 1973年，瑞典和美国发现吗啡受体 问题提出：吗啡是外源性物质，体内为什么存在内源性的受体呢？ 内源性的镇痛物质 1975年Hughes在猪脑中首先发现了内源性镇痛物质“脑啡肽” “内啡肽” 内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法 吗啡结构 * Morphine类似物的结构特征 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。 阿片受体模型及构效关系 μ阿片受体模型（三点结合模型） Beckett图像 * * 抗精神病药结构类型 吩噻嗪类 硫杂蒽类（噻吨类） 丁酰苯类 二苯二氮卓类 （一）吩噻嗪类 1. 发现和发展 盐酸氯丙嗪 异丙嗪（非那根） （一） 吩噻嗪类 结构特点： 1）2位Cl原子可被乙酰基、三氟甲基取代 2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶） R 肌注后作用时间 H 6～8 h －COC6H13 14 d －COC9H19 28 d 3）长效药物 每3-4周注射一次 每1-2周