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Research progress in cancer (tumor) stem cellsby Liu QiangSchool of stomatology central south University 发育生物学观点 肿瘤的细胞来源 成熟分化的细胞去分化（de-differentiation） 机体或组织内本已存在的干细胞在特定的分化水平停止分化或分化失常（dys-differentiation） 肿瘤干细胞：肿瘤中具有干细胞特性并有启动和支持肿瘤生长能力的占极少比例的一类细胞，现在普遍认为其与肿瘤生长、转移、耐药有密切关系。 MackillopW J, A stem cell model of human tumor growth, implications for tumor cell clonogenic assays ，Natl Cancer Inst. 1983 Jan;70(1):9-16. Reya T, Morrison S J, ClarkeMF, et a.l S tem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature, 2001, 414: 105??111. 一，肿瘤干细胞的起源 二，特征以及与干细胞的关系 三，表面标志与分离 四，临床意义(肿瘤靶向治疗） 五，口腔鳞癌CSCs的研究情况 六，问题与展望 肿瘤干细胞的起源 与正常干细胞的本质区别 增殖分化是无序的，失控的 分化程序异常，无自稳定性，不能分化成熟 累积复制的错误 Beier 等报道, 在NOD/SCID 小鼠体内接种22株恶性胶质瘤细胞, 11株含CD133+ CSC 的细胞群显著生长并成瘤, 4株含CD133- 的细胞群也成瘤但生长缓慢, 而7株恶性胶质瘤细胞衍生细胞未见生长 表面标记 正常干细胞/ 祖细胞的标记 （CD34、CD133） 可能是与肿瘤的发展、转移有关的标记（CD44） Dr. Tsvee Lapidot of the Weizmann Institute of Science. 2002 年Clarke等首次从人类乳腺肿瘤中分离出了CSC /TSC, 推动了实体瘤的研究。继乳腺癌干细胞被分离、鉴定之后, 后续研究相继在不同的中枢神经系统肿瘤、胰腺癌、肠道肿瘤、肝癌、骨肉瘤、肺癌等肿瘤中发现了CSC /TSC。 分离 根据表面标记 FACS and MACS 根据生物学特性分离 SP (side population) 根据细胞球的形成 分离纯化 实体瘤CSC 的分离纯化困难 蛋白水解酶对细胞表面抗原的破坏等原因,单细胞悬液细胞活力受到影响; 实体肿瘤的CSC 标志蛋白不具有通用性; 实体瘤CSC 比率低; 大多数流式细胞技术使用高压力下小孔径流 实体瘤组织正常干细胞干扰等。 临床意义（靶向治疗） 致瘤“瀑布”机制 口腔癌CSC的研究情况 直至2007年，Prince等从人头颈部鳞癌（包括口腔鳞癌）中分离到CD44+的肿瘤细胞，比例小于10％，具有CD44-肿瘤细胞没有的自我更新、分化、体内成瘤的特点，并且高表达干细胞相关基因Bmi-1。 进展缓慢··· 问题与展望 各种肿瘤干细胞的来源、鉴定、分选及培养、肿瘤干细胞特征以及肿瘤干细胞与成体干细胞的确切关系仍处于初步研究阶段 靶向肿瘤干细胞而不作用于正常干细胞(毒性问题） * * Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105 肿瘤的起源——基因突变理论 传统观点 肿瘤的起源——肿瘤干细胞 Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105 肿瘤是在具有无限增殖和自我更新潜能的很少一部分细胞的驱动下发生的，这一部分恶性转化的靶细胞即是肿瘤干细胞（cancer stem cell）。 新观点 AACRl3 (American As．sociation for Cancer Research)2006年给出的定义是：肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。传统观念认为,肿瘤是由体细胞突变而成,每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。但这无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。肿瘤细胞生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特性十分相似,因此,有学者提出肿瘤干细胞(tumor stem cell,TSC)的理论。 肿瘤干细胞的研究进展 成体干细胞 定向祖细胞 细胞融合 其他 肿瘤肝细胞 CSCs特征 自我更新 多分化潜能 高致瘤 耐药 功能性标记 ALD