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手 性 药 物Chiral Drugs 参考书 曾苏主编，《手性药物与手性药理学》，浙江大学出版社，2002年出版 郭宗儒编著，《药物化学总论》第2版，中国医药科技出版社，2003年出版 Camille Georges Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 2th ed. Elsevier, 2003. 卡米尔·乔治·微尔穆特主编，迟玉明主译，《创新药物化学》，广东世界图书出版公司，2005年出版 本章内容 手性药物的研究意义 手性药物的一般概念 手性药物的药代动力学 手性药物的药效学 手性药物的毒理学 实际考虑因素 1. 手性药物的研究意义－1 1. 手性药物的研究意义－2 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。 1. 手性药物的研究意义－3 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。 手性药物带来的市场效益及增长的需求 2. 手性药物的一般概念 2.1 药物的手性 2.2 手性药物的表示方法 2.3 手性药物作用的立体选择性 2.1 药物的手性：立体化学术语－1 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性（chirality）。即 “手性” 用来表征有旋光性的分子三维结构特征。 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。 2.1 药物的手性：立体化学术语－2 分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane）所致。 当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。 分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer, diastereoisomer ）。 2.1 药物的手性：立体化学术语－3 含有手性特征的药物称作手性药物。 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。 2.1 药物的手性：立体化学术语－4 对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为光学异构体。非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。 最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异构体。 其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。 药物的手性因素－1 药物的手性因素－2 杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体 药物的手性因素－3 螺旋手性（Spiral Chirality）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重叠在一起。非平面性环状化合物可以认为是螺旋的一部分，因而产生对映体。 1,4-Benzodiazepines P－螺旋 M－螺旋 由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，为正角和负角，分别用P（plus）和M（minus）表示。虽为手性分子，但两种构象相互转变的能垒不高，在室温下可以互相转化，故不表现光学活性。 2.2 手性药物的表示方法－1 左旋体和右旋体 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextr