原料药研发(北京培训教材).pptVIP

;（一）概 述;;法规相关要求的变化;;;;2、原料药的概念;3、原料药的管理;;;;;国外---;国内原料药药学资料的要求;国外对原料药技术资料的要求;CTD药学综述;3.2.S.2 制备工艺资料;工艺过程的描述与过程控制： · 合成路线，包括起始原料、中间体、试剂、产物的分子式、化学结构（及立体结构）重量及收率。 · 按照操作顺序介绍整个制备工艺，包括代表工业化生产规模的原材料、溶剂、催化剂、试剂的投料量、关键步骤的确定、过程控制措施、生产设备情况及操作条件。 · 备选的工艺，也应如上述进行详细描述。 · 对回收再利用过程进行描述与合理性评估。;关键步骤与中间体的控制： · 关键步骤：提供所有在此步骤中保证工艺可控的控制方法（工艺控制与质量控制）与指标（包括具体的实验数据及由此进行的评估结果）。 · 中间体：工艺过程中分离出来的中间体的质量及控制要求。 ;· 保密部分 制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材料及中间体的质量标准、每步反应的质控、终产品的分离纯化。 · 公开部分 1、制备工艺——主要包括合成路线及工艺流程图。 2、结构确证资料。 3、理化性质——包括化学结构、分子式、分子量、熔点、溶解性、晶型及粒度分布等性质。;4、杂质——说明产品中所有杂质的研究过 程，包括杂质的定性及定量方法。提供各 批次产品的实测结果。提供已知杂质的结 构。制订单个杂质及总杂质的限度。 5、对照品——对照品的制备及纯化方法、质 检报告。 6、稳定性——包括热、高湿、强光等影响因素试验，两批以上样品的长期留样实验。另外还应提供含测及降解产物检查方法的验证资料。 ;COS/CEP的资料要求（1）;－ 杂质 － 溶剂 － 两批产品的质检报告 － 其他技术要求（粒度、晶型等） － 无菌、细菌内毒素（热原） － 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） · COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度;;;;;我国药品DMF制度的构想;我国药品DMF制度的基本内容;中国药品注册通用技术文件;有关事项的通知:;化学药品CTD格式申报资料撰写要求;（二）原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点; 确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 结构确证 工艺优化 中试放大研究、工业化生产;需关注的重点问题;关注之一:合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性;新的化学实体;结构已知的药物;实例. 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）;;;;实例2. 头孢类△3异构体;头孢吡肟合成过程中产生△3异构体的可能机制 ; 产生△3异构体的途径---;;;关注之二:起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：规范性;(1) 起始原料的一般要求;;;美国FDA关于原料药制备工艺指导原则;实例1. 采用不稳定,易降解的起始原料;;;;实例2. 采用毒性较大的起始原料;;实例3. 采用特殊的起始原料;;实例4.采用专用中间体为起始原料;美国FDA要求;化学药物原料药制备技术指导原则;;;;对原料药合成路线长短的相关要求;;;《化学药品技术标准》规定--- ;;例1. 帕米膦酸二钠 ;;例2. 酒石酸长春瑞滨 ;;例3. 盐酸多塞平 ;;实例5:采用手性化合物为起始原料;实例. 维库溴铵;;（2）溶剂、试剂的选择原则:; （3）内控标准的制订;内控标准应重点考虑以下几个方面;关注之三:制备工艺的全过程要进行监控强调：可控性;;（1）对关键中间体的质量控制;FDA对于主要中间体的归纳;实例1. 恩替卡韦 ;;实例2.毛茛科植物XXXX;;;提取工艺参数的研究;不同净化方法的比较;;（2）对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制 ;工艺流程图 生产过程描述 过程控制方法 ;工艺流程图;;过程控制方法;(3)杂质的分析与控制;;实例 .;关注之一: 工艺杂质分析;;(3)缩合反应步骤产生的杂质;关注之二: 降解产物分析;落脚点: 加强制备全过程的控制;;;生化药物工艺研究中应注意的问题;实例：多组分生化药--依诺肝素钠;增加: 起始原料来源和质量的控制;强化: 工艺过程研究和优化;;;重视: 质量的控制和管理;;;;;;微生物来源的化学药物工艺研究中应注意的问题;;;植物提取药在制备工艺中应注意的问题;;;;例如: 苦参总碱（提取）;关注之四: 工艺的研究要强调放大与验证 强调：工艺验证;工艺研究的一般过程;;(1) 工艺研究强调一定的规模;;(2) 关注生产工艺的验证;;;工艺验证计划建议包括以下的内容：;;重点关注：;原料药生产中的关键工艺过程包括：;关键的工艺参数;实例1:头孢XX工艺验证 ;实例2:XXXX工艺验证;(三)