人乳头瘤病毒HPV感染是宫颈癌的直接病因浙江省绍兴市.docVIP

人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的直接病因。浙江省绍兴市人民医院最近一项研究表明，当地妇科门诊及体检者HPV感染总阳性率高达54.75％。　　HPV感染检测是宫颈癌筛查的重要内容之一。HPV有多个基因型，约40种涉及生殖道感染，其中约20种与肿瘤有关。以往国内研究大多集中在少数几个常见的基因型及宫颈癌患者，而对癌前病变及普通人群的研究极少。浙江绍兴市人民医院张国荣和陶萍萍领衔，率先对妇科门诊及体检的17～74岁的1359位女性作HPV感染检测，采集其阴道宫颈分泌物标本，用目前最先进的“导流杂交和基因芯片技术”进行21种HPV基因型的分型检测，同时问卷调查与HPV感染相关因素。　　结果表明：HPV检测的总阳性率极高（54.75％），多重感染的比例为44.35％。常见的可导致宫颈癌发生的高危型为10种，引起外生殖器湿疣等良性病变的低危型3种。初次性生活年龄，性伴侣数，分娩次数是HPV感染的独立相关因素。安全套的使用对HPV感染不起保护作用。 HPV-DNA基因分型检测的意义????? 可根据感染的HPV类型预测受检者的发病风险度，决定其筛查间隔； ? ????????? 可对液基细胞学检测结果进行有效再分类； ? ????????? 可用于子宫颈癌上皮内高度病变和癌症治疗后的检测与随访； ? ????????? 可以利用HPV检测筛查低度病变中的宫颈癌高危患者； ? ????????? HPV分型检测可指导疫苗的研制与使用。 人乳头状瘤病毒感染的免疫逃逸机制(HPV)感染在人群中非常普遍。机体有一整套完善的免疫系统防御各种微生物包括病毒感染。但是HPV在与人类共同进化的漫长过程中形成了一系列多层次多水平的免疫逃逸机制。以下将从天然免疫和获得性免疫两方面阐述HPV的免疫逃逸机制。 一、天然免疫　　天然免疫是机体在种系发育和进化过程中形成的免疫防御功能,既有一般的机械性阻挡和抑菌作用,又包括通过多种细胞的吞噬作用和机体的炎症反应而构筑的功能性的防御屏障。天然免疫和获得性免疫是一个有机结合的整体。 　　HPV是通过外生殖器或肛门周围的皮肤粘膜的微小损伤进入机体,感染有增殖能力的基底细胞,HPVVNA以染色体外或整合到宿主染色体的方式存在,并严格随角质形成细胞的角化过程、分化成熟而开始进行病毒早期和晚期基因的转录翻译,组装形成病毒颗粒,并随皮屑排泄而脱落。这些角质形成细胞是注定要死亡的,故不引起显著的炎症反应,免疫系统就会忽视或漠视这种病毒感染。  许多细胞因子、补体成分和趋化因子参与机体的天然免疫系统,如干扰素(IFN)、白介素(IL)-18、C3a、C5a、IL-1和肿瘤坏死因子(TNF)-α等。HPV可通过以下几种方式来影响HPV感染的角质形成细胞的IFN的诱生及其信号转导:　　①E6蛋白可与IRF3(干扰素调节因子3)结合,使IFNβ的mRNA的转录延迟和表达下降;　　②E6蛋白可与细胞内信号转接蛋白TyK2的前287位氨基酸的JH6和JH7结构域物理性结合,从而影响Ⅰ型干扰素的跨膜信号转导;　　③HPV可与VNA结合蛋白p48结合,干扰信号转导及转录活化因子(STAT)1、STAT2和p48异源三聚体的形成,无法转位于核内并与顺式作用元件即干扰素刺激应答元件(ISRE)结合,导致干扰素活化等一系列基因无法活化。 　　总之IFN的诱导及其抗病毒作用下调。IL-18又称作IFN-γ诱导因子,为IL-1家族的成员,是天然免疫和获得性免疫的重要调节者。最近Cho等证实HPV16E6蛋白可下调IL-18的表达,并进一步证明细胞外的HPVE6、E7蛋白通过与IL-18竞争IL-18Rα链而抑制IL-18诱导的IFN-γ的产生。IFN、IL-18的表达及作用下调可导致相应的NK细胞和局部组织的巨噬细胞的吞噬功能下降,而进一步影响获得性免疫。 二、获得性免疫　　一般认为HPV感染的有效免疫应答是局部特异性的细胞免疫应答。HPV亦可通过多种方式干扰有效的细胞免疫应答。  (一)抗原的捕获及呈递:皮肤中的抗原呈递细胞(APC)主要有角质形成细胞、树突状细胞和单核巨噬细胞系统等。 　　角质形成细胞以内源性方式捕获病毒抗原,以MHC-Ⅰ类的途径呈递抗原。但HPV可以通过以下方式干扰角质形成细胞的抗原呈递过程:　　①HPV11E7蛋白通过与TAP(抗原多肽转移蛋白)相互作用;　　②HPV的E5蛋白可酸化吞噬溶酶体,HPV的E6蛋白可与接头蛋白AP复合物相互作用干扰囊泡的转运机制,干扰抗原呈递;　　③HPV6b、HPV16、HPV18的E7蛋白可调节MHC-Ⅰ类重链的转录,作用于TAP1和蛋白酶体亚基LMP2(低分子量肽2)基因的启动子而下调其转录活化,导致病毒抗原无法有效与MHC-Ⅰ肽结合沟结合并经内质网