药理学(山东大学)12.第十二章 镇静催眠药.ppt

第十二章　镇静催眠药 这类药物在小剂量时仅轻度抑制中枢神经系统, 使病人的情绪安静, 此时称为镇静药(sedatives); 在较大剂量时则引起近似生理性睡眠, 称为睡眠药(hypnotics)。 所以， 两者之间没有明显的界限, 只是所用剂量不同而已。该类药物统称为镇静催眠药。常用药物主要有苯二氮卓类(benzodiazepines)和巴比妥类(barbiturates)。 第一节 苯二氮卓类 本类药物化学结构都属于苯二氮卓衍生物, 包括地西泮(diazepam, 安定)、氟西泮(氟安定, flurazepam), 氯氮卓(利眠宁, chlordiazepexide),硝西泮 (硝基安定，nitrazepam), 奥沙西泮(oxazepam)和三唑仑(triazolam)等。 [药动学] 口服吸收迅速而完全。由于脂溶性高, 静注后迅速进入脑组织, 但随即再分布到脂肪组织, 故静注后作用快而短暂。进入血液后与血浆蛋白结合率较高, 如地西泮的血浆蛋白结合率可高达99%。 主要经肝药酶代谢, 主要代谢产物去甲地西泮(nordiazepam, 去甲安定)及去甲羟地西泮(去甲羟安定)仍具有药理活性, 然后与葡萄糖醛酸结合由尿中排出。长期用药其药物及活性代谢物在体内有蓄积, 应予注意。肝功能不良者, 老年人及同时饮酒者可使半衰期延长, 应注意减量。 [药理作用及用途] 1.抗焦虑和镇静作用: 在小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用, 可显著改善紧张、焦虑、激动和失眠等症状。主要用于焦虑症, 对持续性焦虑状态可选用长效类, 间断性焦虑宜选用中短效类。临床上常用地西泮(安定)和氯氮卓(利眠宁)。另外, 其镇静作用可用于麻醉前给药。 2.催眠作用: 可缩短睡眠诱导(入睡)时间, 延长睡眠持续时间。由于对快动眼睡眠时相(REM)影响较小, 停药后代偿性反跳现象较轻, 在临床上用的较多, 已基本上取代了巴比妥类传统的催眠药。 3.抗惊厥作用和抗癫痫作用: 有很强的抗惊厥作用, 可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热及药物中毒性惊厥。静脉注射地西泮则是治疗癫痫持续状态的首选药。 4.中枢性肌松作用: 在动物实验中, 该类药物对猫去大脑僵直有明显肌肉松弛作用, 对人类大脑损伤所致肌肉痉挛也有缓解作用。临床上可用于缓解中枢神经病变(如脑血管意外, 脊髓损伤等）及局部病变(如局部关节病变, 腰肌劳损等）引起的肌肉强直或肌肉痉挛。 [作用机制] 现已证明, 该类药物是通过与脑内存在的苯二氮卓受体特异性结合而发挥作用。苯二氮卓类受体以大脑分布最多, 其次为边缘系统与中脑, 脑干和脊髓中分布较少, 这种分布与?-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体基本一致, 两种受体都位于抑制性神经元的突触后膜上, 空间上相距很近, 可以互相影响。 GABA受体与CL-通道相偶联, 是CL-通道的门控受体, 当GABA与受体结合后, CL-通道开放, CL-内流, 使神经细胞超极化, 产生抑制性效应(见图: GABAA受体-氯离子通道大分子复合物模型) 。地西泮等与苯二氮卓受体结合后, 通过促进GABA与GABAA受体结合而使 CL-通道开放的频率增加, 使更多的 CL-内流, 从而产生多种中枢性抑制作用。 [不良反应] 口服毒性小, 安全范围大, 连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等反应; 大剂量偶致共济失调、手震颤、皮疹、白细胞减少等, 静注过量可致昏迷和呼吸抑制。大剂量应用亦可产生耐受性、习惯性和成瘾性, 但与巴比妥类相比发生率要低。同时饮酒或与其它中枢抑制剂(如巴比妥类、吗啡等)合用可显著增强毒性。 第二节 巴比妥类 [构效关系] 巴比妥类是巴比妥酸的衍生物(见结构图), 巴比妥酸本身无镇静催眠作用, 但其第5位碳(C5)上的两个氢被其他基团取代后则成为具有催眠作用的巴比妥类药物(见表: 常用巴比妥类药物构效比较)。 (1) 以短链烃基(C2H5, C2H5)取代后为巴比妥, 由于脂溶性较低, 则起效慢, 作用维持时间长。一般而言, 作用的强度、快慢, 持续时间长短与其脂溶性有关。 (2) 若有苯环取代, 如苯巴比妥, 则具有抗癫痫作用。 (3) 如取代基侧链较长, 有分支或双键, 则脂溶性高, 作用强而短, 如戊巴比妥, 异戊巴比妥和司可巴比妥。 (4) 若6位碳(C6)上的氧被硫(S)取代生成硫喷妥, 脂溶性更高, 则作用更快、强而短, 可用作静脉及诱导麻醉剂。 [药动学] 1 吸收、分布: 口服或肌肉注射都易吸收, 吸收后迅速分布, 进入脑组织的快慢主要取决于脂溶性高低。如硫喷妥脂溶性高, 静注后立即到达脑组织而生效, 但存在着再分布(由脑组织迅速转移到骨骼肌和脂肪组织), 所以起效快, 消失亦快(维持时间短)。 2.蛋白结合: