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缓释、控释制剂 Sustained and Controlled Release preparations 第一节 概 述(Introduction) 一．缓释、控释制剂的概念 1．缓释制剂(sustained-release preparations)：是指通过延缓药物从制剂中释放速率，降低药物进入机体的速率从而延长药物的作用时间达到更好的治疗效果的一类制剂。 2．控释制剂（controlled-release preparations)：药物能够在预定时间内，以预定的速率释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围内的一类制剂。 控释制剂 从广义上认为，控释制剂可分为定速、定位与定时控释制剂。 （1）定速控释制剂（time-controlled release preparations ）： （2）定位控释制剂（site-controlled release preparations）： （3）定时控释给药系统（time- controlled release preparations）： 二、缓释、控释制剂的类型 根据给药途径不同缓释、控释制剂分为： 1．口服缓释、控释制剂：。 2．植入型缓释、控释制剂： 3．注射给药制剂： 4．经皮吸收控释制剂： 5．眼用缓、控释制剂： 三、口服缓释、控释制剂 2、口服缓释、控释制剂的特点 （1）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少给药次数，提高病人的服药顺应性。 （2）可使血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒付作用，特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂可保证用的安全性与有效性。 （3）可减少药物的总剂量，采用比普通制剂更小的剂量而达到更好的治疗效果等。 第二节 缓释、控释制剂释药机制与方法 一、溶出速率控制（Control the rate of disolution） 机制：通过材料的缓慢的溶蚀（或溶解）特性来控制药物的溶出速率，达到药物缓释与控释的目的。在这类制剂中药物的溶出是药物释放的限速步骤，制剂中的药物溶出过程服从Noyes-whitney方程，即 公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常数；A：表面积；Cs：药物的饱和溶解度；Ct：药物的浓度。 方法： 1．以缓慢的溶蚀（或溶解）材料制成骨架型或包衣型片剂、小丸及颗粒。 2．降低药物的溶解度或溶出速率， 二、扩散速率控制 （Control the rate of diffusion ） 机制：采用不溶性材料制备缓释、控释给药制剂，药物通过膜孔或孔道扩散释放药物。通常所用的材料是不溶性的聚合物，这样的制剂分为通过包衣膜扩散（贮库型）与通过骨架扩散（骨架型）。 1、通过包衣膜扩散（贮库型）的药物制剂 （1）水不溶性包衣膜： 药物组成的芯即贮库，周围由不溶性聚合物膜包围，膜的性质决定药物释放速率，药物的释放服从Ficks第一扩散定律，即： 公式中dM/dt：释放速率；A：面积；D：扩散系数；k：药物在膜与囊心之间的分配系数；L：包衣层厚度；：膜内外药物的浓度差。 特点： （1）当A、L、D、k 与ΔC保持恒定，则释放速度就是常数，为零级释放过程。实际上这种制剂很难保持所有参数不变，所以药物的释放将不服从零级释放规律。 （2）释药后有残余骨架。 （3）一旦膜受损，则可导致毒性。 （2）微孔膜包衣： 若在膜材中加有适量的致孔剂（水溶性材料），当包衣制剂与水性介质接触时，致孔剂溶解，形成水溶液填充的微孔，溶解的药物通过这些孔道扩散出来。药物的释放速率服从下列公式： 公式中各符号的物理意义同上。 特点： （1）膜内药物维持饱和浓度，且膜内外存在漏槽状态，可获得零级或接近零级的药物释放 （2）并可通过改变聚合物膜的特性与膜孔来控制药物的释放速率， （3）释药后有残余骨架。 （4）一旦膜受损，则可导致毒性。 2．通过骨架扩散（骨架型）的药物制剂 骨架型给药制剂是将药物均匀分散在不溶性聚合物骨架中，药物在包覆于系统外层的溶液中溶解，然后扩散出骨架，这个过程在溶液与固体药物之间的界面持续进行，使固体药物不断溶出。这种扩散控制的系统，要求骨架内药物颗粒溶出速率必须显著大于扩散速率，即药物有很好的溶解度。 药物通过骨架中弯曲孔道扩散速率符合Higuchi方程，即： 公式中Q：单位面积在时间t的释放量；D：扩散系数；P：骨架中的孔隙率；S：药物在释放介质中的溶解度；：骨架中的弯曲因素；C：药物在骨架中的含量。 此公式的假定条件： （1）药物释放时保持伪稳态（pseudo steady state）； （2）CS，即存在过量的溶质； （3）理想的漏槽（sink condition）状态； （4）药物颗粒比骨架小得多； （5）D保持恒定，药物与骨架材料没有相互