第十三章 抗体工程制药.ppt

抗体工程制药 抗体工程药物的概念 美国FDA已批准的治疗抗体药物 抗体药物的重要地位 随着生物技术的发展，单克隆抗体在疾病治疗方面的作用越来越受到人们的重视。 在同种异体免疫排斥、自身免疫反应抑制、抗血小板治疗、癌症治疗、感染性疾病治疗等方面应用最为广泛。 目前全球从事人源化单克隆抗体开发的企业260家左右，研究中的产品达700多个，其中进入临床阶段的约100个，估计占研制中的生物技术药物的25%。据美国制药工业协会的调查报告显示，单克隆抗体药物居所有医药生物技术产品之首。 2000年底，在美国药品市场上生物技术药物有76种，其中抗体药物有15种；正处于临床研究阶段的369种生物技术药物中，抗体药物有70种。 中国已有2个治疗性单抗产品获准生产，3个治疗性产品处在临床试验阶段，多个抗体药物处于临床前研究阶段，已批准的诊断性单抗有31个。 抗体分子的应用 抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋白分子。 以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关性抗原、抗体独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产物等均作为靶分子，利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备的多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用在疾病诊断、治疗及科学研究等领域。 完整鼠源抗体容易引起机体排异反应，而基因工程抗体由于分子量小，通过改造可以降低鼠源性，所以是生物技术制药领域研究的重点和热点。 目前正在进行开发和已经投入市场的抗体性药物主要有以下几种用途：1．器官移植排斥反应的逆转；2．肿瘤免疫诊断；3．肿瘤免疫显像；4．肿瘤导向治疗；5．哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病；6．抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；7．多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。 根据美国药物研究和生产者协会（ P hRMA）的调查报告，癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症是研究和开发抗体药物的主要目标之一。 最初抗体主要被用于肿瘤体外免疫诊断和体内免疫显像，随着抗体工程技术的不断进步，近年来人们将更多的目光集中在治疗肿瘤的抗体药物开发上。 第一个被美国批准用于人肿瘤治疗的基因工程抗体－Rituxan（r）最初被用于非何杰金氏淋巴瘤，总有效率达60％，现在正在探索用于治疗艾滋病相关淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。 目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。 “生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。“生物导弹”，即将各种毒素、放射性同位素、化疗药物与识别肿瘤特异抗原或偶联肿瘤相关的抗原后，能够特异杀伤肿瘤细胞的一类药物。 这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。放射性同位素与抗体的偶联物在体内能将前者运至药靶部位，并通过其放射性活性杀伤靶细胞，还可通过 X射线照相机拍摄核素放射线图像，用于体内治疗和定位诊断。 抗体与化疗药物分子的偶联方法一般采用化学法。 这些偶联物对结肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、乳癌、肺癌、骨肉瘤等有一定的抗癌效应。 抗体与生物毒素交联制备的偶联物称为免疫毒素。免疫毒素抗体部分对相应抗原有特异识别作用，及免疫毒素部分具有对细胞毒作用，对肿瘤细胞具有杀伤效应，是很有潜力的免疫治疗方法。 抗肿瘤血管生成抗体治疗肿瘤的研究最近也取得了很大的进展。 在动物模型中用抗血管生成因子、抗体封闭血管内皮生长因子取得了抑制肿瘤生长作用； 抗癌基因产物抗体Herceptin（r）作为生物技术药品已经在美国上市，配合化疗用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，并获得较好疗效。 1．单克隆抗体（McAb） 抗体作为免疫治疗的生物制剂，在临床应用已有一个世纪。 以前抗体主要来自于经抗原免疫的异种动物（如马）的血清。 淋巴细胞杂交瘤技术，可以大量制备针对任何抗原决定基的单克隆抗体。 抗T细胞及其亚类的抗CD3、抗CD4、抗CD8单克隆抗体，它们在移植排斥及某些自身免疫病的应用中，已取得了明显的疗效。 抗各种细胞表面分子的单克隆抗体，如抗IL-2受体的单克隆抗体，抗粘附分子的单克隆抗体都有明显的免疫调节作用，在自身免疫病的治疗，防止肿瘤转移等方面都有重要的使用潜力。 单克隆抗体的另一重要应用是肿瘤诊断及分型。 在过去10多年来，抗各种人肿瘤相关抗原的单克隆抗体得到了广泛的研究。 针对各种人肿瘤细胞的单克隆抗体都能较特异地识别肿瘤细胞，而基本上不与正常组织起反应。 抗肿瘤单克隆抗体在肿瘤的诊断及分型方面是一种有用的工具；但在肿瘤的治疗上，由于大多抗肿瘤单克隆抗体不能直接杀伤肿瘤细胞，所以单独应用肿瘤没有明显效果。 2．导向药物（ta