第五章药物的临床研究.ppt

II期临床试验Phase II Clinical Trial 为治疗作用初步评价阶段。 其目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 II期临床试验的目的 确定试验样品是否安全有效 与对照组比较有多大治疗价值 通过试验确定适应症 找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等 对本品有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法 如何进行II期临床试验 1．新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药品监督管理局，State Food Drug Administration，SFDA）的批件。 2．应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范（ICH－GCP）。 3．伦理道德方面的考虑。 4．学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。 5．制定II期临床试验方案（protocol）与临床试验标准操作规程（SOP）。 6．建立确定临床试验质量的质控组织系统。 II期临床试验设计的原则 代表性 重复性 随机性 合理性 4R原则 II期临床试验设计 1 对照试验(controlled clinical trial) 2 随机化设计(randomization) 3 盲法试验 (blind trial technique) 4 药物编盲与盲底保存 5应急信件与紧急揭盲 6 揭盲规定 7安慰剂(placebo) 8 病例选择与淘汰标准(inclusion criteria and exclusion criteria) 9 药效评定标准(assessment of responses) 10 病人依存性(patient compliance) 11 安全性评估 12 观察指标 13 假设检验 新药临床试验为什么必须设对照组？ 当A，B两药治疗结果出现差别时 首先要确定这种差别（A优于B）是由于药物因素（A药确实作用比B强）还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性） 对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差别有无统计学显著性意义。 新药临床试验为什么必须设对照组？ 用统计学的无效假设（Null hypothesis）来分析 先假定A与B并无差别－－所表现出的差别是非药物因素即机遇（Probability，概率）所造成， 称为假阳性。 当概率P值5％，甚至1％，说明A，B之间的差别有95％以上甚至99％以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。 假阳性误差——I类误差，用?值表示 当?=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。 临床研究病例数的估计(1) 2002年12月SFDA发布的《药品注册管理办法》规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。 最小病例数要求： I期临床试验：20至30例。 II期临床试验： 100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。 III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。 IV期临床试验： 2000例，开放试验。 临床研究病例数的的估计(2) 2. 根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数： P1×(100-P1)+P2×(100-P2) (P2-P1)2 n= ×f(?，?) n=估算的应试验病例数 P1=标准药（对照药）估计有效率 P2=试验药预期优于标准药时的有效率 ?=一类误差（常定为0.05） ?=二类误差（常定为0.10, 1-?=0.90） 临床研究病例数的估算举例(3) P1×(100-P1)+P2×(100-P2) (P2-P1)2 ×f(?，?) 病例数n= 假设：P1＝90％，P2＝95％，?＝0.05，?＝0.10 90×10＋95×5 (95-90)2 ×10.5＝578 则 n= 对照药的选择 阳性对照药 临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。 选同一家族中公认较好的品种 选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。 阴性对照药（安慰剂） 某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。 试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。 安慰剂 (placebo) 1. 安慰剂效应(