2． 掌握药物溶解度的概念.ppt

第九章 药物溶液的 形成理论 张娜 目的要求 1． 了解药用溶剂的种类与性质。 2． 掌握药物溶解度的概念、影响溶解度的 因素及增加溶解度的办法。 3． 掌握药物溶出速度的概念、影响溶出速 度的因素及增加溶出速度的办法。 4． 掌握Noyes-Whitney方程。 5．了解药物溶液的性质及测定方法。 第一节 药用溶剂的种类及性质 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础 , 以溶液状态使用的制剂有注射剂；内服的有合剂 、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； 外用的有洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、 滴鼻剂等。另外还有高分子溶液 , 如右旋糖酐注射剂等代用血浆制剂等。 一、药用溶剂的种类 （一）水 水是最常用的极性溶剂 , 其理化性质稳定 , 有很好的生理相容性 , 根据制剂的需要可制成注射用水、纯化水与制药用水来使用。 （二）非水溶剂 药物在水中溶解度过小时可选用适当的非水溶剂或使用混合溶剂 , 可以增大药物的溶解度，以制成溶液。 1. 醇与多元醇类 乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 200 、聚乙二醇 400 、聚乙二醇 600 、丁醇和苯甲醇等 , 能与水混溶。 （二）非水溶剂 2. 醚类 四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等 , 能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。 3. 酰胺类 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等 , 能与水和乙醇混溶。 4. 酯类 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。 5. 植物油类 花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。 6. 亚砜类 二甲基亚砜 , 能与水和乙醇混溶。 二、药用溶剂的性质 溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。 （一）介电常数 溶剂的介电常数 (dielectric constant) 表示将相反电荷在溶液中分开的能力 , 它反映溶剂分子的极性大小。介电常数大的溶剂的极性大 , 介电常数小的极性小。 （二）溶解度参数 溶解度参数 (solubility parameter) 是表示同种分子间的内聚力 , 也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大 , 极性越大。 由于溶解度参数δ表示同种分子间的内聚力 , 所以两种组分的δ 值越接近 , 他们越能互溶。若两组分不形成氢键 , 也无其他复杂的相互作用 , 两组分的溶解度参数δ值相等 , 则该溶液为理想溶液。 生物膜脂层的溶解度参数δ的平均值为 17.80 士 2.11 与正己烷的δ 值 (14.93) 和十六烷的δ值 (16.36) 接近。整个膜的δ平均值为 21.07 ± 0.82, 很接近正辛醇的δ值(21.07) 。因此 , 正辛醇是常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。 第二节 药物的溶解度与溶出速度 药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息 , 也直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。 一、药物溶解度的表示方法 溶解度 (solubility) 系指在一定温度 ( 气体在一定压力 ) 下 , 在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量 , 是反映药物溶解性的重要指标。 溶解度常用一定温度下 100g 溶剂中 ( 或 100g 溶液或100ml 溶液 ) 溶解溶质的最大克数来表示。 例如咖啡因在 20 ℃水溶液中溶解度为 1.46%, 即表示在 l00ml 水中溶解 1.46g 咖啡因时溶液达到饱和。 二 影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法 1. 药物溶解度与分子结构 药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。 若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小； 反之 , 则溶解度大 , 即“相似相溶”。 氢键对药物溶解度影响较大。 在极性溶剂中 , 如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键 , 则溶解度增大。 如果药物分子形成分子内氢键 , 则在极性溶剂中的溶解度减小 , 而在非极性溶剂中的溶解度增大。 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。 将含碱性基团的药物如生物碱 , 加酸制成盐类 , 可增加在水中溶解度； 将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度 , 如乙酰水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大 , 且比钠盐稳定。 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。 维生素 K3 不溶于水 , 分子中引人 -S03HNa 则成为维生素 K3 亚硫酸氢钠 , 可制成注射剂。 2. 溶剂化作用与水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关 , 阳离子和水之间作用力很强 , 阳离子周围保持有一层水。 离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低 , 这是由于半径增加 ,