MMP1 主要分解第I.PDF

第三節 組織重組 MMP 依據分解受質的不同，可分為二十幾種，其中，MMP1 主要分解 第I，II，III 型的膠原蛋白，MMP9 主要分解第IV 型膠原蛋白。侵犯型癌 症與零期癌症最主要的差別就在於癌細胞是否穿過基底層(basement membrane)，而基底層的主要主成份即為第 IV 型的膠原蛋白(type IV collagen)。第 I，II，III 型的膠原蛋白主要分佈於基底層下的間質組織，目 前認為與癌症後期的擴散與轉移較有關係(Brinckerhoff et al. 2000)。 自 1995 年起，已有許多報告證明MMP9 的mRNA 與蛋白質會在子宮 頸HSIL、鱗狀上皮細胞癌與腺癌組織中表現(Davidson et al. 1999; Nuovo et al. 1995; Sheu et al. 2001)，而且不僅是腫瘤細胞有表現，基質間的細胞也發 現有MMP9 的表現，特別是在與腫瘤細胞接觸的介面附近，MMP9 的表現 更是明顯(Davidson et al. 1999)。也有研究顯示在纖維細胞株中，HPV 16 E6 的表現會促使MMP9 的表現(Soloveva et al. 2001)。近來更發現，在許多癌 症中，基質間的細胞包括發炎細胞，纖維母細胞，血管內皮細胞等都可表 現多種MMP(Egeblad and Werb 2002)，更證明了侵犯性癌症的產生，與其 鄰近組織間的細胞間的互動有密不可分的關係。此外，已有證據顯示MMP 在癌症發展初期所扮演重要角色，包括對生長因子活化的調控，血管新生 與免疫發炎反應的修飾等(Egeblad and Werb 2002)，對癌症生成與惡化的速 度有重要影響(Coussens et al. 2000)。MMP 在子宮頸癌早期的角色，到目前 95 為止，並未有研究報告。 本研究顯示，帶有 21 個 CA 重複序列的對偶基因在侵犯性癌症的出現 頻率顯著高於其對照組，相對危險性為 1.8 倍。MMP 的表現主要取決於基 因轉錄的調控與蛋白脢元的活化，二者都與多種細胞間的訊息傳遞物質包 括細胞激素和其他的蛋白脢有關，MMP9 啟動子上的雙核苷 重複序列，位 於許多轉錄因子與DNA 結合之位置附近，已有研究顯示帶有21 個 CA 重 複序列的 MMP9 有顯著高於其他重複次數的表現(Maeda et al. 2001; Shimajiri et al. 1999)，但也有報告指出在23、22、21 與 14 個重複序列中， MMP9 之表現以21 個最低(Peters et al. 1999)。另有研究指出，在羊膜上皮 細胞中 14 個重複序列的MMP9 表現明顯的比20 個重複序列以上的強，但 在巨噬細胞中二者的表現相當(Ferrand et al. 2002)。因此，不同的結果可能 來自於所使用的不同細胞，也表示MMP9 重複序列的表現差異是有細胞專 一性的。以目前的資料來看，在以Luciferase assay 為基礎的實驗中，MMP9 基因重複序列的表現性，在子宮頸癌細胞株HeLa 中，21 個重複序列比 18 個重複序列高約2 倍，在纖維細胞株 HT1080 中二者只差約10％(Shimajiri et al. 1999)，除了基本表現率的不同之外，若MMP9 對其他訊息的反應能力， 也會因基因重複序列之不同而有差別，最終 MMP9 表現量的差距將更大 (Shimajiri et al. 1999)。至於，為何MMP9 啟動子上的雙核苷 重複序列長短， 為何會造成表現量的差異，目前仍不是很清楚，但是，許多研究證明在此 96 重複序列上確實有某些蛋白質會在此與DNA 相結合，且結合的強度與重複 序列之長短有關。已知雙重複的DNA 序列很容易形成Z 型的DNA 結構， 形成了某些轉錄因子的特別識別結構，重複序列長短的些微改變，都有可 能對轉錄調控所必須形成的複雜立體結構造成影響。本研究證明MMP9 基 因形的多形性導致的MMP9 表現量差異，是子宮頸癌由零期進展為侵犯性 癌症的輔助因素之一。 MMP1 的 1G/2G 多形性，自 1998 年發現以來