基于组合化学库的药物设计.pptVIP

基于组合化学库的药物设计;本章内容; 人体内重要的生物大分子： ;第一节 组合化学的基本原理;二、组合化学的原理 传统的化学合成，每次进行一个反应，生成一个化合物，经过分离、纯化后进行下一个反应，以此反复， 最终得到目标产物(图1) 。; 组合合成选择一系列结构、反应性能接近的构建模块(A1~An)与另一构建模块(B1~Bn)进行反应(图2)，这样进行一步，就可生成 n ×n 个化合物。若将AiBj 与构建模块(C1~Cn)和(D1~Dn)反应，可生成更多的化合物。; 组合合成的特点是能在短时间内合成大量的化合物，用少数的几步就可以得到数以万计的化合物。从表 1 可看出，库中分子数与模块数成线形关系，与反应步骤数成指数关系。;第二节 组合化学库的构建;虚拟组合库的设计步骤：;二、组合库的构建方法 (一) 平行法 ; 1 多针法(poly pin) 是Geyson发明的用于多肽合成的一种以96孔微量滴定板反应装置为基础的平行合成法。 操作步骤：将浸在丙烯酸溶液中的聚乙烯小棒用射线照射，使针的表面活化，活化后的针被羧基覆盖，把不同的氨基酸溶液反应试剂转移到96孔微板的每个孔中，即可对每一根针进行独立的合成反应。;2 茶叶袋法(tea bags) 该法是Houghten发明的一种组合合成的方法。其固相载体为聚苯乙烯二酯，反应容器为化学惰性的多孔PE小袋，袋子的大小尺寸约为15㎜×22㎜，茶叶袋网眼74μm，可防止树脂珠漏出，保证可溶性物质的出入。为了高通量合成大容量的多肽库，节省时间和工作量，在相同的化学反应步骤中，每一个反应器中可容纳多个袋子，同时进行反应，集中进行洗涤、脱保护和中和，在集中切除树脂珠。 3 点阵法(dot matrix) 是一种以纤维素纸片作为固相载体的合成技术。 特点：操作简便，但不耐受强酸环境，仅适合Fmoc保护方式的模块。 ;4 光印法(optical printing) 是一种将固相合成技术与光敏式印刷技术结合为一体的高通量合成方法。 (二) 混分法 基本原理：将几个模块分别混合或者将几个模块分别与反应珠上的功能集团衔接后混合等分成n份，然后分别与m个构建中的每一个进行反应，所得产物再混合并分成p等份，分别与p个构建中的每一个反应。……，如此逐步继续，直到反应结束。最后得到的是一组一组的混合物，所得合物的总数是n×m×p。 ;图3 混分法合成过程;三、组合库合成技术; 将三氯三嗪与结合于PEG-PS的各种氨基酸反应，得到结合于固相载体的二氯三嗪，后者仍有两个位置可发生亲核取代反应，从而可引入新的结构多样性中心，在亲核取代胺化反应之后，将产物用氨从固相载体上切割下来。第一个反应用20个结合于PEG-PS的氨基酸；第二、第三个反应，依次用30个和20个胺分别进行两次胺化反应，可得到12000个化合物的化合物库。;固相合成的优缺点：;(二) 液相合成技术 1 液相组合合成(LPCS) 是一种将固相合成易分离的优点与液相反应结合起来，用可溶性的高分子载体代替不溶性的交联树脂来解决产物的提纯(如进行重结晶、超过滤等)问题的技术。 LPCS的载体需满足： 1) 易得或易和成； 2) 有良好的机械和化学稳定性； 3) 含有能键合有机小分子的官能团，并在适当条件下可以解离； 4) 显示较好的溶解性能，能在有机溶剂中与有机小分子互溶。;2 树状载体组合合成 是在树状载体上进行的液相组合合成。在概念上类似于固相组合合成，不同的是反应在液相中进行。树状载体的结构是从一个中心出发形成许多支链，其分子量比有机小分子要大，但又比高分子载体小得多，因而其负载容量比固相载体要大。反应结束后，树状中间体可通过大小排斥色谱或超过滤等方法进行分离，最后得到的树状载体可回收利用。;3 氟合成 利用含氟的有机分子在有机(水)相中不溶的特点，进行“氟相有机相”萃取操作。 如先将过量的烯丙醇与溴硅烷反应进行标记，再与腈N-氧化物进行环加成反应，产物异噁唑啉带有氟标记，可萃取进氟溶剂相，与未反应的起始原料分离。氟化氢催化切割氟标记物，经三相分配萃取，纯的异噁唑啉产物存在于有机溶剂相中。;4 高聚物试剂的使用 使用一种特殊高聚物固相试剂，将试剂被“封锁”在树脂珠内。因而，选用这种高聚物试剂和合适的底物，在同一容器中反应，当反应完成后，产物扩散回溶液