白细胞介素21对免疫细胞的调节作用 .docVIP

　　白细胞介素21对免疫细胞的调节作用 【关键词】 白细胞介素 21 免疫调节 B细胞 NK细胞 T细胞 　　IL21在发挥生物学活性过程中与IL2、 IL4、 IL7、 IL9和IL15等细胞因子受体共用γ链[1], 均属于γc（共同γ链）依赖性细胞因子家族成员。近几年的研究, 对IL21的生物学活性有了深入的认识, 它可以广泛调节T细胞、 B细胞、 NK细胞和骨髓细胞的功能, 在自身免疫性疾病、 变态反应性疾病和抗肿瘤免疫中扮演重要角色, 因此具有潜在的临床研究价值。本文中主要综述了IL21对三大免疫细胞T、 B和NK细胞的生物学调节作用, 为理解其在疾病过程中扮演的角色以及为将来用于疾病的生物治疗提供指导意义。 　　1 IL21及其受体 　　1.1 IL21 成熟人IL21的相对分子质量（Mr）是15000, 由131个氨基酸形成四螺旋束状结构域, 与IL2、 IL4和IL15结构具有同源性。IL21基因与IL2和IL15基因位于相同的染色质区域, 定位于4q26q27区, 与IL2基因只相距约180 kb[2]。IL21主要来源于活化的CD4+T细胞[2]。APK和PI3K通路被特异抑制因子阻断后IL21介导的增殖即被阻断, 表明至少有JAKSTAT、 MAPK和PI3K传导途径参与了IL21介导的信号传导[8]。 　　2 IL21对B细胞的免疫调节 　　2.1 IL21对B细胞的增殖和凋亡的调节 B细胞的增殖和凋亡对维持体内B细胞的稳态至关重要, IL21在对B细胞的生长调节方面发挥了不可替代的作用。早期ParrishNovak 等发现IL21联合 antiCD40 mAb可诱导人外周血B细胞的增殖[2], 但对antiCD40 mAb介导的C57BL/6鼠primary B无此作用[9]; 另一方面又抑制antiIgM和IL4诱导的人外周血B细胞[2]或鼠primary B细胞的增殖[9]。Hao等观察到IL21对B淋巴细胞生物学效应存在多态性, 表现在IL21能分别诱导antiCD40活化的C57BC/6鼠B细胞凋亡和antiCD40活化的BALB/c鼠B细胞的增殖, 这因不同种系来源的B细胞而异; 其次IL21对不同活化状态的B细胞介导不同的生物学活性。如对于LPS和CpG DNA通过TLRs4和TLRs9受体途径活化的B细胞, IL21主要介导其凋亡和生长抑制作用; 经antiCD40或antiCD40+antiIgM共同刺激的B细胞, IL21可介导其增殖[10]。IL21虽然能促进antiCD40或antiIgM单独活化的B细胞增殖但作用都很弱[10, 11], 甚至介导anti　　IgM单独活化的人B细胞凋亡[12], 而只有antiIgM和antiCD40同时存在时, IL21才能促进这种类似于通过抗原和T细胞共同活化途径的B细胞得到最大程度的增殖或分化[10, 11]。这样IL21通过诱导凋亡（主要是通过Bim介导的线粒体途径而非Fas/FasL或TNF/TNFRs途径）清除了一批不完全活化的B细胞, 保证了正常活化的B细胞功能状态, 这对维持体内B细胞稳态, 预防自身免疫疾病的发生是很有利的。 　　2.2 IL21对B细胞产生抗体的调节 IL21是调节Ig产生的重要细胞因子。IL21R和IL4R缺陷型鼠有以严重的IgG反应缺陷为特征的异丙种球蛋白血症表型[13]; IL21能通过抑制IL4所介导的Cε基因转录抑制IgE的表达而对IgG1表达无影响[14]; IL21转基因鼠和含IL21基因质粒注射鼠血清中IgG和IgM水平升高, 脾IgG1+B细胞数量增加[11]。IL21能通过促进脾B细胞中浆细胞分化所需的转录抑制因子Blimp1和Bcl6基因的转录活性和蛋白表达, 诱导浆细胞的分化形成[11]; 通过特异诱导γ1和γ3转录, 和Sγ/Sμ semory B细胞向浆细胞分化, 分别刺激脐血B细胞产生IgG3和成熟B细胞产生IgG1和IgG3, 以及促使memory B细胞产生各种类型IgG和IgA[12]。在IL21诱导浆细胞分化过程中, 虽然浆细胞分化所需的转录抑制因子Blimp1及促类别转换以及体细胞高频突变的特异因子AID(活化诱导的胞嘧啶脱氨酶)是表达上调的, 但是IL21只诱导产生类别转换而不能使体细胞高频突变发生, 提示在这里AID的表达不足以引起体细胞高频突变的发生[12]。 　　3 IL21对T细胞的免疫调节 　　3.1 IL21对T细胞增殖的调节 早期研究表明IL21刺激antiCD3活化的C57BL/6鼠胸腺T细胞及成熟CD8+CD4-T