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　　食管癌相关基因突变的研究进展 　　【关键词】 食管癌 相关基因 突变 研究进展 　　中图分类号：R34 文献标识码：A ：1009?5551(2010)07?0752?03 　　肿瘤是目前危害人类健康最严重的一种疾病，其死亡率仅次于心血管疾病。从19世纪的种子与土壤假说到目前的肿瘤靶向治疗，对肿瘤的研究一直是热点。在肿瘤的形成中主要有两种理论：肿瘤的克隆演变理论和肿瘤干细胞理论。克隆演变理论认为正常的细胞出现突变，产生了异常的子代细胞克隆，而各个子代细胞又突变产生更加异常的子代细胞克隆，如此循环，正常细胞变成了癌细胞，至此肿瘤就形成了。食管癌是目前世界上一种常见的恶性肿瘤,其发生是多因素、多阶段共同作用的结果, 常是原癌基因的激活及抑癌基因的失活。抑癌基因失活的最常见分子机制是染色体上2个等位基因位点相继因点突变和丢失而导致功能完全丧失,最终导致肿瘤的发生。鉴于突变在肿瘤的发生中起重要作用，本文就近年来食管癌相关基因的突变及失活综述如下。 　　1p53基因p53基因位于17p13.1,全长20kb,由11个外显子和10个内含子组成,分为野生型、突变型及杂合型[1]。野生型p53基因参与DNA的合成与损伤修复、细胞周期的调控,对细胞的增生分化及诱导细胞凋亡，对维护细胞基因组的完整性具有重要功能。突变后的p53基因则丧失其肿瘤抑制功能, P53蛋白功能全部失活[2]。 　　1.1p53基因突变类型及分布p53基因突变类型主要有杂合性缺失(LOH)及点突变。这种突变可能影响p53基因的转录与表达,导致p53基因的生物学功能改变,进而影响肿瘤的发生、发展。p53第4外显子与细胞生长抑制和凋亡密切相关,其密码子72正常时单核苷酸序列为CCT,编码产生精氨酸,突变时单核苷酸序列为CGT,编码脯氨酸。王旭广等[3]在118例食管鳞癌中研究发现第4外显子基因型在癌组织和癌旁正常食管黏膜组织分布差异具有显著性。食管鳞癌组织p53基因突变在第5～8外显子中均有分布,对p53基因突变谱分析显示,在食管鳞癌组织中,G∶Crarr;A∶T是最常见的碱基突变类型(48%)[4]。王立东等[1]对林州食管鳞癌p53突变研究，发现其突变谱与文献报道的食管鳞癌相比有所不同,主要表现在林州食管鳞癌中碱基置换与条带偏差关系不大,而G∶Crarr;T∶A转换在CpG位点发生率却很高(24/31)。寇瑛等[5]对食管拉网脱落细胞进行了食管癌癌前病变检测，在食管上皮重度不典型增生细胞中发现有5例发生突变,均为p53基因第7外显子,而第5外显子未发现突变。检测到的5例突变中,有3例患者转变为食管癌，正常食管上皮拉网脱落细胞中均未发现突变。p53基因的突变在食管癌前期病变阶段就已经存在,而第7外显子是其在癌前病变时突变热点。在食管腺癌突变率达到75%，在这些标本中都有P53蛋白高表达，且72位密码子等位基因多为72Arg(89%)[6],杨宣琴等[7]对食管鳞状细胞癌中p53基因LOH、p53基因突变及蛋白表达的情况检测显示：p53基因LOH 率为80.5%，p53基因总突变率为76.8%，主要位于第5外显子。在低分化的食管癌p53突变率高[8]，而p53突变的标本中凋亡抑制基因Survivin高表达[9]，p53 基因LOH 和p53 基因突变及突变型p53 蛋白表达可能在食管鳞癌的发生和发展过程中发挥重要作用,对预测食管鳞癌的预后有一定意义,可作为诊断和判断预后的参考指标之一。 　　1.2p53突变与影响因素何保昌等[10]对食管癌p53基因的外显子5?6、外显子7、外显子8?9的突变率与HPV关系的研究发现，外显子7突变频率最高,外显子8?9突变频率最低;HPV的参与和p53基因的突变可能在食管癌的发生、发展中起重要作用,吸烟者中p53突变率较高。吸烟与p53基因改变有明显联系[11]。食管癌发病具有很大的地理差异性，Rossini[12]研究了110例巴西人食管鳞癌，发现p53有41种突变，但与饮酒及吸烟无关。p53基因的突变与HPV感染的关系存在地理差异性[13]，p53密码子72的突变是HPV感染的一个 危险因素，二者可能影响食管癌的进程[14]。王波等[15]采用测序法对p53基因第5外显子突变情况进行检测发现经常食用酸菜可引起p53基因突变。经常食用新鲜蔬菜可减少p53基因第5外显子突变发生[16]。 　　2p16基因p16基因是一种抑癌基因,它位于9p21,由3个外显子和2个内含子组成。p16编码的蛋白通过特异地与细胞周期素激酶CDK4、CDK6结合,而抑制CDK4/cyclinD的酶活性从而使Rb蛋白脱磷酸化,控制G1/S期的进展。因此如果p16基因发生了突变、缺失,将导致细胞的无限增殖,就会发生肿瘤。研究发现p16基因的突变与淋巴转移及远处转移有关