肠道菌群糖尿病及肥胖防治新靶点试卷.pptx

肠道菌群 糖尿病及肥胖防治新靶点 目 录 肠道菌群——知之甚少的“新器官” 人类肠道中寄居着约1014左右微生物，种类1000种，人体中微生物总重量达2Kg 人体中微生物有1/3具有普遍性，而2/3具有特异性。 基因数量为人类自身100-150倍，是控糖人体健康的第二基因组 Ley RE et al. Cell,2006.124:837-848． 技术让我们更全面准确的了解肠道菌群 Karlsson F, et al.Diabetes.2013Oct;62(10):3341-9 传统方法采用特定的培养皿来培养微生物群落，但只限于少部分可培养的菌种（20-50%）且分辨率较差 基于16S rRNA表征的非培养技术，可帮助我们获得微生物的信息，包括不可培养的菌种 全基因组鸟枪法测序技术，可为我们提供微生物群落功能及代谢的信息 肠道菌群的组成 Eckburg PB, et al.Science. 2005 Jun 10;308(5728):1635-8. 肠道菌群的组成 厚壁菌门（Firmicutes） 低G+C含量的革兰氏阳性厌氧菌 肠道菌群中占比最高，超过60% 多数产丁酸盐（多糖代谢终产物） 其中乳杆菌属可维持肠道酸性内环境，为典型益生菌 拟杆菌门（Bacteroidetes ） 革兰氏阴性严格厌氧菌 肠道菌群中占比约10%-48% 参与多糖代谢、胆汁酸和类固醇代谢 其中多形拟杆菌、卵形拟杆菌可降解人体不能降解的多糖，向宿主提供其中10-15%的能量 放线菌门（Actinobacteria） 高G+C含量的革兰氏阳性严格厌氧菌 肠道菌群中占比约10% 其中双歧杆菌属能够酸化肠道内环境，保护肠屏障，为典型益生菌 变形菌门（Proteobacteria） 兼性厌氧菌 生理情况下肠道菌群中占比＜1% 多数变形菌均属于致病菌，如常见的大肠杆菌、沙门氏菌、霍乱弧菌、幽门螺杆菌等 肠道菌群对人体的作用 Burcelin R, et al.Acta Diabetol.Dec 2011; 48(4): 257–273. 消化，代谢，提取营养 预防病原体定植 免疫调节 合成有益物质、维生素 调节生物活性脂肪酸组织合成，调节肠源性肽分泌 肠道菌群组成的地理差异 上海 Suzuki TA, et al. Biol Lett.2014 Feb 12;10(2)  研究者分析了世界范围内1000余位受试者的肠道菌群，结果显示，北部高纬度地区居民肠道中与肥胖相关的菌群比例更高 厚壁菌门比例与纬度正相关 拟杆菌门比例与纬度负相关 肠道菌群的影响因素 Ley RE, et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2005 Aug 2;102(31):11070-5.  小鼠和人类肠道菌群差异很大，但最主要的两种菌群是： 硬壁菌门Firmicutes：胖菌 拟杆菌门Bacteroidetes：瘦菌 影响肠道菌群数量与种类的因素？ 肠道菌群主要被饮食结构所改变 Zhang C, et al. ISME J. 2010 Feb;4(2):232-41. 研究为探讨宿主基因和饮食对肠道菌群的影响，对野生型和Apoa-I敲除小鼠均分别进行高脂饮食饲养或正常饮食饲养25周 主成分分析结果表明，饮食结构的改变可以解释肠道菌群的结构总变异的57％，而遗传学变异占不超过12％ 西方饮食致小鼠肠道厚壁菌增加拟杆菌减少 Turnbaugh PJ,et al.Sci Transl Med. 2009 Nov 11; 1(6):6ra14. 本研究中，为无菌C57BL/6J小鼠进行新鲜或冷冻成人粪便微生物群落移植，并分别给予低脂高植物多糖饮食或高脂高糖的西方饮食，人化小鼠的体重增加且肠道菌群发生改变 基因突变肥胖小鼠的肠道菌群与野生型不同 此研究中，给予瘦素基因突变肥胖ob/ob小鼠及瘦的ob/+小鼠和+/+小鼠相同的正常饮食 该研究首次发现，瘦素基因突变的肥胖ob/ob小鼠肠道菌群中厚壁菌门比例上升而拟杆菌门比例下降 Ley RE, et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2005 Aug 2;102(31):11070-5.  * P0.05 基因突变可使小鼠肠道菌群发生改变 L. Geurts, et al.Frontiers in Microbiology.2011 Jul 13;2:149. 此研究中，给予瘦素受体基因突变肥胖db/db小鼠及瘦鼠相同的正常饮食 该研究结果示，与瘦鼠相比，db/db小鼠肠道菌群中拟杆菌门比例下降，而厚壁菌门、变形菌门及纤维杆菌门比例上升 目 录 肠道菌群与糖尿病 前瞻性病例对照研究 3280名正常体重及糖耐量受试者，平均随访9年 评估16S rDNA（特异性细菌标志