B细胞发育概要1.pptVIP

* * B淋巴细胞发育 B淋巴细胞的分化发育 B细胞亚群 B细胞膜表面分子 B细胞检测方法 B细胞的发育过程 ? 抗原非依赖阶段：在胚肝或骨髓 淋巴干细胞 原B细胞 前B细胞 未成熟细胞 成熟B细胞 Ig 基 因 重 排 sIgM+ ? 抗原依赖阶段：外周淋巴器官 成熟B细胞 sIgM+ sIgD+ sIgM+ sIgD+ 活化B细胞 sIgM+ sIgD+ 抗原 记忆B细胞 sIgG+ sIgA+ 浆细胞 胞浆Ig B细胞在中枢免疫器官的分化发育过程 B细胞在骨髓（胎肝或脾）的发育也同样经历阳性选择和阴性选择，通过这两次选择大约75%的B细胞经历凋亡过程。只有少量经历功能性免疫球蛋白基因重排的B细胞进入外周淋巴器官。 （1）原B细胞（pro B） 原B细胞阶段首先发生Ig重链DHJH的重排，编码无V片段基因产物的μ链。轻链仍处于胚系（germ line)状态.，但出现替代轻链。 DH JH Cμ 重链 轻链（胚系） VH VL JH Cμ ?5基因 编码DH JH Cμ Vpro-B基因 编码? 5蛋白 编码Vpro-B蛋白 替代BCR （2）前B细胞（pre-B） 早期 DH JH Cμ 重链 VH 编码完整μ链 轻链（胚系） VL JH Cμ ?5基因 编码? 5蛋白 编码Vpro-B蛋白 前受体 前受体对B细胞分化早期起着十分重要作用，它介导的信号可导致： A、 细胞大量增殖；B、 RAG-1/RAG-2的表达短暂下调；C 、上述重排终止; D、等位基因排斥 晚期前B细胞 DH JH Cμ 重链 VH 编码完整μ链 轻链（重排） VL JH Cμ ?5基因 编码? 5蛋白 编码Vpro-B蛋白 前受体 此阶段若重链与轻链发生无功能的基因重排或发生错位时，这些细胞将因无功能性IgM分子而发生凋亡。即B细胞的阳性选择. DH JH Cμ 重链 VH 编码完整μ链 轻链 VL JH Cμ BCR 编码完整轻链 （3）不成熟B细胞 这个阶段的B细胞表面最早表达sIgM分子。此时若受到抗原的刺激，易致膜受体交联而产生负信号，使B细胞不能进一步分化成熟。这可能是自身反应性B细胞克隆发生流产，形成B细胞耐受性的机制之一。即B细胞的阴性选择. （4）成熟B细胞 DH JH Cμ 重链出现类别转换 VH 编码完整μ/δ链 轻链 VL JH Cμ sIgM/sIgD 编码完整轻链 这个阶段的B细胞表面同时表达sIgM及sIgD分子, 称为处女B细胞。此时若受到抗原的刺激，B细胞可得到充分活化。 骨髓中B细胞分化发育的微环境 基质细胞（stroma cell)：包括巨噬细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞等。 作用方式：基质细胞直接作用；其分泌的细胞因子及细胞外基质。 功 能：调节造血干细胞的定向、增殖、分化和成熟造血细胞的迁出。 细胞因子 IL-3和SCF是造血干细胞向未定向原B细胞分化所必需的细胞因子。 IL-7是原B细胞（pro B)和前B细胞（pre B)的生长因子。 Kee发现，IL-11+IL-7+SCF三种细胞因子在无基质细胞的条件下，即可诱导干细胞分化为浆细胞。 调控Ig基因重排及转录的一些胞内蛋白 参与调控Ig基因重排的胞内蛋白也与B细胞分化阶段相一致的顺序改变。包括： A、重组活化基因1/2（重链和轻链重排时表达） （recombination activation gene 1 and 2,RAG1/2） B、末端脱氧核苷酸转移酶（重链重排时表达） （terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT） C、E2A D、转录因子B细胞特异性活化蛋白（BSAP） E、Oct-2及NF-κB等 A、重组活化基因1/2 （recombination activation gene 1 and 2, RAG1/2） B、末端脱氧核苷酸转移酶 （terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT） TdT Dt/A/C/GTP Dt/A/C/GTP AGCTAG CTAG 连接酶 AGCTAG CTAG 随机核苷酸加减 转录因子 Ikaros PU.1 E2A +Pax5 细胞因子 IL-3 SCF