新一代心血管药物氨氯地平的合成研究.pdfVIP

摘要 疾病如高血压、心绞痛等的药物，该药具有起效时间长，不良反应少等优点。本 论文以苯酐为原料，通过Hantzsch反应两步法路线，经过六步反应合成了马来 酸氨氯地平。从降低成本、简化操作、提高收率等方面，对各步反应进行了条件 优化，确定了最佳的工艺条件为：苯酐和单乙醇胺分子比1：1，二甲苯为溶剂， 反应2．5h，得到N一羟乙基邻苯二甲酰亚胺(I)，收率92．2％；以干燥四氢呋喃为 溶剂，在氢化钠存在下，化合物I与干燥氯乙酰乙酸乙酯室温下反应20h，得到(邻 苯二甲酰亚胺基)乙氧基乙酰乙酸乙酯(II)，收率93．4％；以乙醇为溶剂，化合物 II与过量100％的氨水室温下反应4h，得3一氨基一4一(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基 丁烯酸乙酯(III)，收率67．9％；以甲苯为溶剂，邻氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯分子 比为1：I，哌啶和乙酸作催化剂，反应2h，得到2．f2．氯苯亚甲基)．乙酰乙酸甲 20h，得目标产品v，收率52．0％。未反应原料经过三次循环使用，环合总收率 可达72．5％；化合物V在35％的甲胺醇溶液中，室温下反应3h，再加入等摩尔 量的马来酸，搅拌2h，得氨氯地平马来酸盐，两步总收率91．8％，该路线总收 率达到36．9％。 Hantzsch反应两步法合成二氢吡啶环的反应是该路线的关键步骤，利用材料 分子模拟软件MaterialsStudio的模拟结果，并结台Hantzsch反应的成环机理， 提出了成环反应的历程，从理论上分析了分子结构对氨氯地平成环反应的影响。 通过微波反应验证了理论分析的正确性。 关键词：氨氯地平合成Hantzsch反应收率分子模拟 ABSTRACT Amlodipine，inventedbyPfizer anew and company,isdrugtreating angina hasthe of effectandless hypertension．It side-effect．Inthis advantageslong paper, maleatewasobtained six Hantzsch amlodipine throughstepsby the and cost reactionwas conditionsareas yield，each optimized．The optimized reactedwithmonoethanolamineattheratio1：1 in following：Phthalic of anhydride for2．5htoform xylene N-(2·hydroxethyl)phthalimide(I)，yield92．2％；(I)reacted with acetoacetateinthe ofsodium in THF 4-chloroethyl presence hydridedry for20h toobtain ethyl 93．4％；(II)reacted withammoniaattheratioofI：2 for4hattheroom tO