溶出曲线详解概要1.ppt

生物利用度的不同 同一厂家不同批号间内在品质差异性 在胃肠道溶出的不同 溶出度试验 溶出度试验对于生产的控制 可以反映 溶出度技术应用（四）—— 药物在一个长时间生产过程中，出于各种各样的目的可能会发生众多变更，如处方变更、工艺变更、生产规模变更（放大或缩小）、原辅料来源变更、生产场地变更等情况。以上这些变更在一定范围内的变化是否会影响到该药物的生物特性，亦可通过比较变更前后产品体外溶出曲线的方法来予以科学评估与预测，从而佐证变更前后是否需要再进行BA或BE研究。 对于各类变更的评价（尤为“放大”） 溶出度技术应用（五）—— 目前、仿制药市场蓬勃发展、方兴未艾，同一产品皆有众多厂家生产。针对这些产品内在品质的差异，亦可通过相互间溶出曲线的测定和比较予以揭示和判断，因为每一产品皆采用BE/BA试验来予以评价是不现实的！ 对于不同来源同一制剂产品内在品质的评价 溶出度技术应用（六）—— 在以上各方面、亦可通过测定和比较溶出曲线来判断流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品内在品质是否发生变化。 简述日本国家药监部门的市场监督作法。 用于流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品内在品质的评价 对以上应用的感悟● 国内某知名企业在期刊杂志上的广告：※ 原料药相关杂质质量标准与进口注册标准一致。※ 胶囊采用先进的固体分担技术，确保溶解度与溶出度。※ 胶囊采用塑泡罩式包装，外加复合膜袋，确保产品的溶 出度与标示量的稳定性。 溶出度技术应用（七）—— 体外溶出度试验还有助于对潜在风险的评价和预测，特别是对治疗窗（亦称“治疗指数”）狭窄药物的突释等方面的一些指示作用。 例如：中国药典格列齐特片(II)拟定60分钟和180分钟时分别不得过50%和不得少于75%；卡马西平片和氨茶碱片在《日本橙皮书》中拟定5分钟和30分钟时分别不得过60%和不得少于70%。 对于“治疗窗狭窄”药物的评价 “治疗窗窄”的药物清单 盐酸阿普林定、盐酸异丙肾上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡马西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、盐酸克林霉素、氯硝西泮、盐酸可乐定、洋地黄毒苷、环孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、丙戊酸（钠）、苯妥英、苯巴比妥、盐酸哌唑嗪、扑米酮、盐酸普鲁卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸锂、华法林（钠）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐特、茶碱、二羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱、硫酸奥西那林、米诺地尔、双丙戊酸钠。 溶出度技术应用（八）—— 溶出曲线与原研制剂相差甚远，从而证明其为假药。 处方工艺中加入表面活性剂，使其迅速溶出，为使“按质量标准检验时”溶出度合格。 对于“专业造假”的甄别 对原研制剂的剖析（知己知彼、百战不殆！）： 对于测定时间点 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 对于结束时间点 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。 如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤 对原研制剂的剖析： 装置与转速 阐述故有错误理念 片剂：桨板法/50转起始。 胶囊剂：转篮法/50转或桨板法/50转（加沉降蓝）起始。 溶出介质 不建议采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。 如样品浓度过低，可采用加大进样量至50~500μl。 如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤 对原研制剂的剖析： 试验参数的放宽 在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时，首选加表面活性剂方式：浓度以0.01％(w/v)为起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上浓度。 但当精密度差、必须提高精密度才能使溶出均值更具代表性时，采用提高转速至75~100转方式。 有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时决不允许添加。（其后“倾斜试验”详述……） 表面活性剂种类 阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温-80的优缺点 如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤 装置：桨板法 转速：100转 加入表面活性剂：3.0%浓度 引申至创新药：在以上条件下，如仍难以有任何一个介质达85%以上溶出量，则建议慎重考虑，放弃研发！（说明这是比石头还坚硬的药物！） 放宽溶出试验参数的“最极端条件” 原研制剂曲线类型 参比制