全身用药的毒性研究.ppt

第十七章 全身用药的毒性研究 第一节 新药急性毒性试验 急性毒性试验 毒性反应类型 定性 出现和消失时间 可能的靶器官和死亡原因 致死量 定量 最大给药量 半数致死量 一、目的和意义 1、了解新药急性毒性的强弱 LD50 ED50 治疗指数（ LD50/ED50） 相对毒性 安全系数（ LD5/ ED95）  2、为长期毒性试验和特殊毒性试验剂量设置提供依据 致突变作用评价为核试验的最高剂量 为1/2半数致死量。 生殖毒性试验中，雌性动物最高量为 急毒中的最大耐受量。 长期毒性试验中为急性毒性的最大耐 受量。 3、获取新药毒性反应信息 毒性反应症状、靶器官、致死原因等 一般情况 毒性大小 有明显种属差异 特殊情况 无明显种属差异 对一期临床的指导意义 4、为新药药学研究提供参考 二、试验方法 （一）半数致死量（LD50)的测定 试验方法 1、实验动物选择 啮齿类动物 动物 非啮齿类动物 动物性别、年龄、数量。 2、动物随机分组 按性别、体重采用分层随机法 3、剂量设计 预试验得出0-100%的死亡剂量范围 内，设计5-6个剂量组。各剂量组间距 为1:0.65-0.85,高剂量70%死亡率以 上，低剂量死亡率30%以下。 4、给药 两种给药途径 5、观察 观察时间及观察内容 6、结果处理与评价 对数据进行科学全面分析，概括出 药物急性毒性总体情况。 （二）最大给药量试验 在受试药物合理的最大容积和最大 浓度条件下，单次给予试验动物不产生 死亡最大给药量试验。 （三）最大耐受量试验 单次给药引起动物出现明显中毒反 应而未发生死亡的剂量。 一般使用20只动物，连续观察7-14 天。 （四）固定剂量试验 试验不以死亡为观察终点，而以明显 的毒性体征为评价指标。 据资料，用5、50、500和2000mg/kg 4个国定剂量中的一个做初试剂量，单次 给药。给药前禁食6-12小时，给药后禁食 3-4小时。 （五）近似致死剂量试验 主要用于非啮齿动物的誓言。常用 Beagel犬或猴。 1、估计可能的致死范围。 2、按50%递增法，设计10-20个剂量的 序列表。 3、在剂量的序列表中找出可能致死剂 量范围。 （六）其他方法 1、上下法（阶梯法、序贯法） 2、累积剂量设计法（金字塔法） 三、急性毒性试验中常用LD50计算方法 1、Bliss法 2、寇氏法 3、改良寇氏法 4、何尔恩法 第二节 新药长期毒性试验 长期毒性试验 对动物反复多次连续给药的毒性试验。 长期毒性试验的目的 1、反复多次给药的情况下，实验动物 出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器 官、损害程度及其可逆性。 2、获得反复给药情况下，实验动物能 耐收的剂量范围及完全无毒性反应的安全 范围。 一、一般原则 1、动物的选择及分组 啮齿类 非啮齿类 溶剂对照组 高剂量组 给药试验组 中剂量组 低剂量组 2、实验室条件 应尽量符合GLP标准。 3、剂量设计 低剂量组-无毒剂量（临床用量2-3倍） 中剂量组-高、低剂量几何平均数 高剂量组-毒性剂量 4、给药途径 拟推荐的临床用药途径 5、给药容量 应根据体重增长情况调整给药量，按等量不同浓度法配制药物。 6、试验周期 临床试