注射用右丙亚胺立项报告.docx

注射用右丙亚胺评审报告一、基本情况注射用右丙亚胺，适应症为减轻或减少蒽环类抗生素化疗引起的心肌毒性。本品2006年在国内上市，现仅有江苏奥赛康一家有生产批文，商品名：奥诺先。2014年PDB销售金额为1.76亿元，IMS数据为3.33亿元。项目名称：注射用右丙亚胺化学名称：(S)-(+)-4,4-(1-甲基-1，2-联亚甲基)-双(2,6-哌嗪二酮)化学结构式：分子式：C11H16N4O4分子量：268.27规格：250mg（配有25ml:0.468g(0.167mol/L)乳酸钠注射液作为专用溶剂）剂型：冻干粉针剂，辅料盐酸适应症：用于女性转移性乳腺癌患者，减轻或减少蒽环类抗生素化疗引起的心肌毒性;这些患者已经使用阿霉素的累计剂量达到300mg/平方米并需要继续使用阿霉素治疗以控制肿瘤。潜在适应症：目前国外在探索与儿科相关的新适应症，如用于血液病和淋巴瘤治疗。用法用量：推荐剂量比为10：1(右丙亚胺500mg：阿霉素50mg)。本品需用0.167mol/L乳酸钠25ml配成溶液，缓慢静脉推注或转移入输液袋内，浓度为10mg/ml，快速静脉点滴，30分钟后方可给予阿霉素。用0.167mol/L乳酸钠溶液配成的溶液可用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液进一步稀释成右丙亚胺1.3～5.0mg/ml溶液，转移入输液袋，快速静脉滴注，配成这样的溶液，在室温15-30℃或冷藏2-8℃，只能保存6小时。上市及申报情况：1992年首先在意大利上市，1995年7月获美国FDA批准，国内仅有2006年批准的江苏奥赛康一家企业有制剂及原料的生产批文。CDE暂无企业申报。注册分类：化学药6类专利情况：本品不涉及相关专利保护二、蒽环类药物心脏毒性介绍蒽环类药物以多柔比星和表柔比星为代表，是一种高效广谱抗癌药物，对造血系统肿瘤和实体肿瘤具有高效作用，是白血病、淋巴瘤治疗的一线化疗方案。蒽环类药物在临床上也得到广泛的应用，但是限制其应用的主要原因是其具有较强的心脏毒性。蒽环类药物导致的心脏毒性主要分为3类，急性、慢性和迟发性。大量循证医学显示，蒽环类在早期就会引起亚临床心脏毒性，演变为慢性及迟发性心脏毒性。亚临床心脏毒性会逐步进展为显性的心脏毒性，如慢性心衰、肥厚性心肌病。这些心脏损伤都是不可逆的，严重时需要心脏移植。类型发作主要特点急性单次给药后或治疗过程中心电图变化(ST,QT)心律失常慢性通常在1年内剂量相关慢性充血性心力衰竭 迟发性治疗结束后3-20年药物累积剂量和用药次数相关的心力衰竭,传导障碍,心功能障碍第1次使用蒽环类药物就会造成不可逆的心肌损害，主要表现为亚临床心脏损伤（如TnT、 TnI等改变），而且随着时间的延长损害越明显,呈进展性与不可逆性，最终导致晚期心脏毒性的发生。蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生左心室结构和功能亚临床变异，后负荷增加或收缩能力下降。低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险，原因是不同人对蒽环类药物的易感性不同.因此实际上并没有一个绝对的安全剂量。患者对蒽环药物第一次的反应决定其晚期心脏毒性的大小。累积性的应激或损伤可以解释蒽环类药物诱导出现的晚期心脏毒性，针对患者的随访发现，时间越久晚期心脏毒性越强。临床上对蒽环类药物引起的心脏毒性越来越重视，特别是早期用药时的预防。临床上一般使用心血管药物或抗氧化药物进行干预，如维拉帕米、卡托普利、辅酶Q10、VC+VE、谷胱甘肽等。但是，根据最新的META分析结果，除右丙亚胺之外其他的药物基本无效。三、右丙亚胺介绍右丙亚胺作为新一代螯合剂类心脏保护剂，自上市以来，在临床上获得了广泛的应用：1999年，进入《美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南》2007年，美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂2010年，进入《老年肿瘤NCCN指南》2010年，进入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》2010年，进入中国国家医保目录（编号：378）2012年，进入《蒽环类药物心脏毒性防治指南》2013年，进入《乳腺癌诊治指南与规范（2013）》作用机制目前比较清楚的有以下三种机制：1.右丙亚胺在细胞内发生水解反应，水解产物结构与螯合剂EDTA相似，从Fe3+－蒽环类螯合物中夺取Fe3+，预防心肌细胞自由基的产生。2.水解产物与游离态Fe3+、等重金属离子螯合，达到进一步预防心肌细胞中OH-的产生；3.右丙亚胺本身就存在清除自由基抗氧化的作用。2、药代动力学右丙亚胺已在肝、肾功能正常的晚期肿瘤病人中进行了药代动力学的研究。通常，右丙亚胺药代动力学符合二室模型，呈一级动力学消除。参数（单位）右丙亚胺剂量（mg/m2）5001000Cmax(mg/L) 36.575.3AUC(mg﹒h/L) 无125.5-137血浆蛋白结合率（%）