肿瘤发展的两个模型.docxVIP

DTC细胞是指离开原位癌，转移到其他地方的癌细胞。但是，哪个DTC细胞会最终长成明显的转移灶是不可预知的（大多数DTC细胞不会），发生转移所需的分子特性也是未知的。在这种情况下，肿瘤发展的模型就显得尤为重要。，他们为预测系统治疗的靶细胞提供了线索。。比如，目前正应用原位癌细胞的分子特性来预测，DTC细胞对那些针对特定分子机制的药物的反应。癌症的转移有两个基本的模型。目前比较流行的一种模型认为，肿瘤在原位癌里发展到完全恶性的程度之后，恶性细胞发生转移，形成转移灶。这种模型就认为原位肿瘤细胞可以代表DTC细胞的分子类型。另一种模型认为，肿瘤细胞在获得完全恶性的特征之前就离开原位癌，在别的地方发展。认为DTC很早就从原位癌出来然后相互独立发展，这种模型质疑了原位肿瘤在预测治疗效果中的作用。可惜的是，这两种模型都没有直接的、无可争议的证据。线性发展模型：肿瘤细胞在原位癌的微环境中，连续多次发生，突变和竞争选择。在一定数量的多系突变和选择之后后，肿瘤细胞能以具有竞争能力的速度相对自发的增殖。这些肿瘤细胞壮大，个别癌细胞离开离开原位癌，在第二个位点进行生长。完全恶性的肿瘤细胞克隆的扩张程度与肿瘤的体积相关。直径小于2厘米的肿瘤很少会有TP53（肿瘤抑制基因）突变，但是TP53突变在直径大于5cm的肿瘤中很常见。所以，当肿瘤长到2cm以上，就经常发生TP53突变细胞的扩张。这个发现以及肿瘤大小与高频率转移的相关性是现在常用的TNM分期的基础，也促进了这个概念：只有那些较晚时期从原位癌中分散出来的细胞具有长成肉眼可见的转移灶的能力。但是不排除完全获得恶性特征之后，肿瘤细胞很早分散出来的可能性，这些细胞分离的较早，但也认为其具有大部分与原位癌相类似的特征。转移级联反应。在第一个转移发生后，全身性疾病发展会一直持续到肿瘤长至致死体积大小（1kg，相当于1012-1013个细胞）。所以说，一旦DTC细胞适应了转移位点并形成了肉眼可见的肿瘤，就会发生二次转移，一批致死的转移。因袭，线性转移模型有三个关键以经验为主的方面：一，分散完全恶性的细胞；二，大多在恶性程度较高的癌症中发生；三，允许从转移位发生再次转移。平行发展模型：从1950s开始，有大量的研究关注在肿瘤生长速率。这些研究得出的结论：转移必须在初始症状发生之前或者是原位癌诊断之前很久发生（就是在这之前很早就发生）。因为考虑到他们的生长速率，如果在原位癌发展的晚期才发生转移，那么转移灶长不了那么大。这个模型并不质疑癌症生长的一般机制，比如在原位癌中发生竞争选择，积累基因突变。但是，这个模型并不认为形成转移灶的细胞在原位肿瘤发展的末期才分散（如图2）。而且，分散还在发展的细胞，导致在不同位点选择和扩展那些适应于特定微环境的不同细胞。因此，由于选择压力和肿瘤细胞内在的基因不稳定性，相比于线性发展模型，这个模型认为建立转移的细胞与原位的肿瘤细胞具有更大的差异，并且强调位点特定的遗传和表观遗传改变。这个模型产生三个预测：1，原位的肿瘤细胞和转移的细胞平行的、相互独立的积累基因和表观遗传改变；2，在向外生长转移的过程中，不同位点的肿瘤细胞是相互平行独立的，各自适应于相应的微环境；3，个体发生相平行的转移细胞可以在不同的时间从原位癌分散出来。疾病过程和生长速率：TNM分期Survival time肿瘤大小与转移或者死亡的有相关性，这一点在所有类型的癌症中得到了证实。比如，对于T1N0M0的乳腺癌病人，其15年生存率能达到90%，但是对于T2N0M0的乳腺癌病人，其15年生存率只能达到70%TVDT：肿瘤体积增加一倍所需的时间（X光线照相术）（无创伤，考虑到所有影响肿瘤生长动力学的因素，比如增值速率，新血管生成，凋亡，坏死，免疫系统）。总的来说，不同病人的TVDT差异很大（fig3c），但在原位癌与相应的转移灶，或者不同位点的转移灶之间的差异没有那么大。转移灶与原位癌的TVDT是具有可比性的，前者是后者的两倍（table1）。可惜的是，配对的样品很少，但在这些配对的样品中，转移灶的生长速率与原位癌的生长速率是有关系的。所以，肿瘤生长速率是其起源的内在特性，这一结论得到了另外组织学研究的证实（测定有丝分裂指数，或者用Ki67抗原计算细胞周期数）。Fig3a，TVDT是基于直接的测定，常常表现为固定的指数速率。但是，事实上，当肿瘤长得比较大的时候，其生长速率才可能会稳定下来，表现为S形生长曲线。TVDT在指数生长期进行测定。固定指数生长的假定也得到另外一个方法的证实：计算从发现转移到死亡的时间。在乳腺癌病人中，从发现转移到死亡的时间只受2个因素的影响且与诊断时原位癌的体积大小无关，这说明，诊断初原位癌之前的生长速率是相似的。从转移起始到诊断的时间大概是6年左右。两个生长模型必须能解释这个过程，包括转移灶的生长速率