胃癌复发相关的甲基化基因芯片筛选及CNNM4基因在胃癌及肝癌细胞系中的表达.pdfVIP

教育差、生活条件差的地区幽门螺杆菌的感染率明显高，而幽门螺杆菌流行率高 的国家胃癌发病率也明显高，控制幽门螺杆菌的感染率可以明显降低胃癌的发病 率[23,24]。当然，也有研究发现幽门螺杆菌的感染率与食管炎和胃贲门腺癌的发生 呈负相关，但对此至今仍存在争议。有证据表明过咸的食物、N-亚硝基化合物摄 入过多，新鲜的蔬菜和水果摄入过少会增加胃癌的发生率。幽门螺杆菌会促进产 亚硝酸盐的细菌生长，抑制抗坏血酸的产生，一种亚硝酸盐和氧自由基的清除剂 [25,26]。前瞻性研究发现吸烟和胃癌的发生呈剂量依赖关系，吸烟尤其会促进远端 [27] 胃癌的发生 。另外，肥胖是胃贲门腺癌的一个主要的危险因子，这可能是由于 肥胖引起的胃食管返流，最终引起 Barrett’s 食管而发展为胃癌[28,29]。其它不 常见的危险因子还包括：胃癌家族史、恶性贫血、A 型血、胃手术史等等。 基于以上流行病学概况不难发现，胃癌的发生不仅存在种族间的差异、具有 家族遗传倾向，而且存在地理分布的差异，受饮食和生活环境的影响，因此，从 分子层面讲，胃癌的发生受到遗传学和表观遗传学的影响，并且随着基因微阵列 技术的发展，表观遗传学和基因微阵列技术的结合应用使得对胃癌患者及胃癌复 发患者的全基因组表观遗传学的筛选成为可能，从而为研究胃癌发生及复发的分 子网络调控机制提供有力的支撑，并有可能寻找到新的生物标志物作为胃癌的筛 选标志，寻找治疗胃癌的靶向位点。 表观遗传学已经发展成为科学研究最有影响力的区域之一，并广泛的调节着 人体重要的生命过程例如：老化、发育、记忆的形成，表观遗传学被广泛的定义 为在没有 DNA 序列的变化之下，DNA 和染色质发生的任何可以遗传的变化[30-32] 。 引起表观遗传学失调的发生机制也不断被发现，如今，表观遗传学的研究也开始 由对特定基因进行甲基化或组蛋白修饰的研究向对全基因组的表观遗传学修饰 研究，以期发现表观遗传学的变化是在什么时候发生以及为什么会发生这种变 化。引起基因表观遗传学修饰的机制不同，它们通过影响 DNA 的稳定、折叠、定 位或组织而发生作用，其中研究最多的机制包括 DNA 甲基化修饰、组蛋白重塑、 组蛋白修饰、非编码 RNA 调控。DNA 甲基化的模式在发育过程就以形成，一旦形 成在整个生命进程中非常稳定，另一方面，组蛋白修饰是可以逆转的，以此促进 或者抑制基因的转录。肿瘤的发生可以导致甲基化修饰的改变或染色质重塑过程 的失调，从而导致基因表达的显著差异[33]。为了更好的理解表观遗传学的基因表 达调控机制，几项技术已经被发展起来用于检测 DNA 的甲基化修饰和染色质修 饰，检 DNA 甲基化修饰最常用的方法是亚硫酸盐修饰，检测染色质修饰最常用的 方法是染色质免疫共沉淀。 胞嘧啶 5-炭原子的甲基化修饰是影响基因活性的可逆化过程，DNA 甲基化在 基因表达调节中起到重要的作用，并广泛影响整个生命过程。基因的半甲基化模 式在胚胎时期就已形成，改变其已有的模式会产生广泛的影响，异常的甲基化状 态在肿瘤的发生以及遗传性疾病中发挥重要作用。DNA 甲基化是由 DNMT （DNMT methyltransferase）催化SAM （S-adenosyl-L-methionine）中的甲基基团转移 到 CpG 中的胞嘧啶形成的[34]。DNMT 包括 DNMT1、DNMT3a 和 DNMT3b。DNMT1 在维 持胚胎时期就已形成的 DNA 半甲基化状态中发挥重要作用，而 DNMT3a 和 DNMT3b 在 DNA 的从头甲基化作用中发挥重要作用。DNA 的甲基化位点主要发生于CPG 岛， CpG 岛是一段进化上高度保守的DNA 序列，富含包嘧啶和鸟嘌呤。一般来说，DNA 的高甲基化往往导致基因的低表达，少数情况下也会导致基因的高表达[35,36]。对 肿瘤形成前，形成过程中及形成后进行特异 CPG 岛甲基化表达谱的研究，有可能 为临床医师通过鉴定患者的甲基化状态提供准确的诊断信息，也可能发现新的被 甲基化调节的抑癌基因。DNA 的甲基化会阻碍转录因子的转录从而降低基因的表 达，MBDs （methylcytosine binding domain proteins）结合到甲基化位点也会 阻碍基因的转录，MBDs 是基因甲基化作用与组蛋白修饰作用协调抑制基因表达 的连接点，MBDs 可以结合组蛋白修饰酶，偶联基因甲基化作用抑制基因的表达。 组蛋白修饰也对基因的表达产生深远的影响，包括乙酰化、甲基化、磷酸化 [37]。HDACs （histone deacetylases）和HA