第八章+拟胆碱药和抗胆碱药教程.ppt

第八章 拟胆碱药和抗胆碱药 副交感神经系统可保持身体在安静状态下的生理平衡，其作用有三个方面：①增进胃肠的活动，消化腺的分泌，促进大小便的排出，保持身体的能量。②瞳孔缩小以减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄能源。③心跳减慢，血压降低，支气管缩小，以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如使生殖血管扩张，性器官分泌液增加。 胆碱在神经末梢释放递质为乙酰胆碱。乙酰胆碱在体内引起两类效应： 1.毒覃碱样作用（M受体） 2.烟碱样作用（N受体） 第一节 拟胆碱药 直接作用于胆碱受体的胆碱药(胆碱受体激动剂） 胆碱酯抑制剂 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 直接作用于胆碱受体的胆碱药 1.完全拟胆碱药 2.毒覃碱样作用拟胆碱药 3.选择性M1受体激动剂研究前景 1.完全拟胆碱药 作用与乙酰胆碱相似，既作用于M受体，也作用N受体。如槟榔碱（8－4）和氯化氨甲酰胆碱（8－5）。毒副反应较大，现已少用。 结构式： 2.毒覃碱样作用拟胆碱药 此类药物只对M样作用而无N样作用。除毒覃碱外，还有氯贝胆碱（8－6）、氯醋甲胆碱（8－7） 、氧特莫林（8－8）和匹鲁卡品等。 硝酸匹鲁卡品 结构式： 学名：(3S,4R)-3-乙基－4[(1-甲基米唑基－5）甲基]－3H－二氢呋喃酮－2硝酸盐。 状态：无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，味略苦，遇光易变质，易溶于水，略溶乙醇，不溶于氯仿或乙醚。 适应症状：主要表现为毒覃碱样作用，对汗腺、唾液腺的作用特别强，有缩小瞳孔、降低眼内压作用。临床用于缓解和消除青光眼的各种症状。 3.选择性M1受体激动剂研究景 人口老龄化的发病率的提高，使老年痴呆病防治显得越来越重要。常见的阿耳茨海默病的治疗药物就是M1受体激动剂，乙酰胆碱释放增强剂以及胆碱酯酶抑制剂等开发的。 上述各种拟胆碱类药物为先导化合物进行结构改造研究，发现一批M1受体选择性激动剂。进行阿耳茨海默病治疗的临床研究。 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 乙酰胆碱的结构修饰 二.乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酶能迅速地催化水解神经末梢释放的乙酰胆碱使之失去活性。临床使用的胆碱酯酶抑制剂可与乙酰胆碱酯酶的酯解部分或负离子结合，从而阻碍乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而增强并延长了乙酰胆碱的生理作用。 毒扁豆碱 又名依色林，产于西非洲。拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。其水杨酸盐临床用于治疗青光眼和缩瞳。 不易合成，毒性大，易成瘾，水溶液不稳定易水解为毒扁豆酚失去抑制胆碱酯酶作用等缺点。故多进行合成代用品研究。 溴新斯的明 学名：溴化（3－羟苯基）－三甲铵的二 甲氨基甲酸酯。 状态：白色结晶性粉末、无臭、味苦、有引湿性，易溶于水，不溶乙醚。 适应症状：临床用于腹气胀和重症肌无力等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。 结构式： 合成路线： 三.有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药 有机磷酸酯、磷酰胺、磷酰氟等是一类强烈的乙酰胆碱酯酶抑制剂。可与乙酰胆碱酯酶的酯解部位反应形成膦酰化酶，胆碱酯酶被膦酰化者，致使体内乙酰胆碱浓度异常升高，引起气管收缩，使之惊厥，最终导致死亡。 开辟胆碱酯酶复能药的研究领域，是为了使被膦酰化的胆碱酯酶恢复活性，解救有机磷农药的中毒，现已研究的典型药物有碘解磷定、 氯解磷定、 双复磷。 碘解磷定 学名：碘化N－甲基吡啶－2－甲醛胯 状态：黄色颗粒状结晶或结晶性粉末;无臭，味苦，不溶于水，微溶于乙醇，pH在3.2－4.9之间最稳定，碱性条件下分解，并生成CN－，使毒性增加。 结构式： 合成： 第二节 抗胆碱药 抗胆碱药是用于治疗因胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态的一类药物。此类药物可与胆碱受体结合，阻碍乙酰胆碱同其受体相互作用，干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。按作用部位和阻断受体亚型不同可分为三类： 1.N1受体阻断剂 临床用于治