富马酸托特罗定在健康中国人体内的药代动力学研究.pdfVIP

药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2007，27(12) 富马酸托特罗定在健康中国人体内的药代动力学研究 丁劲松 ，谭志荣 ，郭歆 ，王黎青 (1．中南大学药学院，长沙410013；2．中南大学临床药理研究所，长沙41001 1) 摘要 目的：建立健康人血浆中托特罗定HPLC—MS／MS测定法，研究富马酸托特罗定在健康中国人的药物动力学，并与酒石 酸托特罗定进行比较。方法：以丁洛地尔为内标，血浆样品碱化后经乙醚一正戊烷(3：1)萃取，经Hypurity C 。柱分离，采用 MS／MS检测器检测。12名健康志愿者(男女各半)以随机交叉方式单剂量I=I服富马酸托特罗定3．72 mg或酒石酸托特罗定4 mg。另12名志愿者(男女各半)分别I=I服富马酸托特罗定3．72 mg，每日2次，连续6 d。研究比较不同酸根托特罗定的药物 动力学。结果：托特罗定与内标分离度好，内源性杂质不干扰测定，标准方程为Y=0．1819C一0．004672，r=0．9999。在0．1～ 20 ·L 范围内托特罗定浓度与峰面积比的线性关系良好，定量下限为0．1 Ixg·L～，回收率为102．4％～108．8％ (n= 15)，日内RSD为5．0％～10．6％(n=5)；日间RSD为9．2％～10．3％(n：15)。单剂量口服富马酸托特罗定3．72 mg或与酒 石酸托特罗定4 mg后血药浓度时间曲线符合一级吸收一室模型。药代动力学参数c一(8．2 4-5．5)Ixg·L～，(8．4-／-5．7)Ixg · L～；Tm 为(1．8 4-0．5)h，(1．9-／-0．5)h；AuC¨l2为(45．2 4-32．3)Ixg·h·L～，(46．5 4-34．3)Ixg‘h·L一；AUCo_+ 为(55．6 ±42．5)Ixg·h·L～，(56．5-／-42．9)Ixg·h·L～；T1 为(3．8 4-1．7)h，(3．8 4-1．9)h。与酒石酸盐相比，富马酸托特罗定的相 对生物利用度为(97．8 4-16．6)％。性别间C 、Auc l2、Auc 有显著性差异，可能和试验例数较少或志愿者EM／PM分型 不同有关。多剂量I=I服富马酸托特罗定3．72 mg达到稳态后，c 为(13．3 4-5．56)Ixg·L～； 为(1．7 4-0．3)h；AUC0~ 2为 (68．3 4-33．6)Fxg·h·L～；c i 为(1．8 4-1．5) g·L一；C (5．7 4-2．8) g·L一；DF为2．1±0．6。性别间主要药物动力学参 数无显著性差异。结论：HPLC—MS／MS方法简单，准确度高，灵敏度好，可用于托特罗定在人体内药物动力学研究。单剂量 口服富马酸托特罗定3．72 mg或酒石酸托特罗定4 mg后体内药动学无显著性差异，酸根的改变没有改变托特罗定在人体内 的药动学行为。托特罗定片在健康志愿者体内的药物动力学参数的性别差异可能和试验例数较少或志愿者EM／PM分型不 同有关，多次给药后体内无明显蓄积现象。 关键词：托特罗定；高效液相色谱质谱联用；药代动力学 中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：0254—1793(2007)12—1872—05 Pharmacokinetics of tolterodine fumarate in Chinese healthy volunteers DING Jing—song ，TAN Zhi—rong ，GUO Xin ，WANG Li—qing (1．School of Pharmacy，Central South University，Changsha 410013，China； 2．Department of Clinical Pharmacology Research，Central South University，Changsha 410008，China) Abstract Objective：An HPLC—MS／MS method for determination o toherodine in human plasma was established and the pharmacokinetics of toherodine fumarate／tar