抗抑郁药帕罗西汀合成研究进展.pdf

维普资讯 第 19卷 第3期 化 学 研 究 Vo1．19 No．3 2008年9月 CHEMICAL RESEARCH Sep．2008 抗抑郁药帕罗西汀的合成研究进展 张小猛，王渝芳，周成合 (西南大学 化学化工学院，重庆 400715) 摘 要：本文综述了抗抑郁药帕罗西汀及其中间体的合成研究进展． 关键词：帕罗西汀；抗抑郁药；合成 中图分类号：O626．32，R749．4 文献标识码：A 文章编号：1008～1011(2008)03—0102—06 ProgressinSynthesisofAntidepressant(一)-Paroxetine ZHANG Xiao—meng，WANG Yu—fang，ZHOU Cheng—he (CollegeofChemistryandChemicalEngineering，SouthwestUniversity,Choagqiag400715，China) Abstract：Thisarticlereviewedtheprogressinthesynthesisofantidepressantparoxetineanditskeyin— termediates． Keywords：paroxetine；antidepressantdrug；synthesis 帕罗西汀 (一)一paroxetine，是美国GlaxoSmithKline公司研制开发，于 1992年 F 批准上市的抗抑郁症药物，通常作为药物应用的为其盐酸盐．帕罗西汀可使突触 ／ n一 间隙中5-~ (5一HT)浓度增高，发挥抗抑郁作用，对其他递质作用较弱，对植物 神制经剂系(S统SR和I)心血管系统的影响较小，选择性中枢神经5一羟色胺(5一HT)再摄取抑 人．＼n，一l ． I临床上主要用于治疗抑郁症，亦可治疗强迫症、惊恐障碍或社交焦虑 【 I u ’ 障碍等疾病 ’，目前，它与氟西汀、舍曲林并称为世界三大抗抑郁症药物．由于抗 、 抑郁症药帕罗西汀在国内外巨大的需求市场，其合成方法在全球备受关注．探索 (。)。paroxetine 其简便、高效、经济的制备方法是十分活跃的课题．鉴于此 ，本文综述了国内外抗抑郁症药帕罗西汀的合成 研究开发概况． 1 帕罗西汀的合成 1．1 不饱和哌啶的Heck芳基化反应 Past_re等 利用4一氟苯基重氮四氟硼酸作芳基化剂，在Pb(OAc)：的催化作用下，发生 Heck反应，得到 产率为87％的中间体 1，后经过还原等常规方法得到总产率为20％的(-4-)paroxetine．此法克服了以往要求 无氧等苛刻的操作条件，步骤较少，但不足之处是未对两种异构体拆分，所以原料耗费较大，而且最后脱保护 基也比较困难．Cossy等 j报道了利用手性辅助剂的作用，能有效改善反应中的立体选择性． 1．2 二元羧酸酯的酶催化不对称合成 Yu等 用猪肝脏酯酶选择性水解二元羧酸酯2，可使消旋体去对称化 ，后经还原，得到所需的6一羟基酯 异构体 3，再与苄胺作用得到重要的中间体4，后再经过酰基化等步骤即可得到 目标产物．这种酶催化一锅 法，有效提高了反应中的立体选择性和降低了操作难度，立体选择性好，避免了因反应条件苛刻而导致的消 收稿 日期：2008—03—25． 基金项目：重庆市 自然科学基金资助项 目(CSTC，2007BB5369)、人事部 回国人员重点项 目(2002—99) 作者简介 ：张小猛 (1978一)，男 ，硕士生，从事药物合成研究．通讯联系人 ．