胆固醇酯转移蛋白在胆固醇酯转移中的结构与功能-MolecularFoundry.PDF

ＰＲＯＧＲＥＳＳ ＩＮ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ 化 学进 展 ＤＯＩ：１０７５３６／ ＰＣ１３１０２８ 胆固醇酯转移蛋白在胆固醇酯转移中的结构与功能∗ １，２ ２ ２ １，２ １∗∗ ２ ∗∗ 雷东升 　 童慧敏 　 张　 磊 　 张　 星 　 张胜利 　 任　 罡 （１． 西安交通大学理学院应用物理系　 西安７１００４９；２． Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｆｏｕｎｄｒｙ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ９４７２０，ＵＳＡ） 摘　 要　 人体胆固醇酯转移蛋白（ＣＥＴＰ）会造成胆固醇酯从高密度脂蛋白（ＨＤＬ）向低密度脂蛋白（ＬＤＬ）或 极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）的转移，从而增加人体患心血管疾病的危险性。 了解ＣＥＴＰ在胆固醇酯转移过程中 的作用和机理，是研发新的ＣＥＴＰ抑制剂药物以预防和治疗心血管疾病的重要基础和关键步骤。 本文综述 了ＣＥＴＰ结构与功能领域研究的最新进展，详细介绍了ＣＥＴＰ 与各类脂蛋白绑定结构的高分辨透射电子显微 镜研究；并结合对ＣＥＴＰ 晶体结构的分析，以及生理溶液中ＣＥＴＰ 结构与动态特征、ＣＥＴＰ 与脂滴间相互作用 的分子动力学模拟研究结果，阐述并讨论了ＣＥＴＰ脂转移机理的“通道”模型；最后对尚待解决的关键问题与 未来的研究方向进行了展望，以期促进ＣＥＴＰ功能机理的研究和抑制药物的研制。 关键词　 胆固醇酯　 胆固醇酯转移蛋白　 脂蛋白　 透射电子显微镜　 分子动力学模拟　 结构柔性 通道模型 中图分类号：Ｑ５１；Ｑ５９１５　 文献标识码：Ａ　 文章编号：１００５⁃２８１Ｘ（２０１４）０５⁃０８７９⁃１０ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ Ｅｓｔｅｒ∗ １，２ ２ ２ １，２ １∗∗ ２∗∗ ＬｅｉＤｏｎｇｓｈｅｎｇ 　 Ｔｏｎｇ Ｈｕｉｍｉｎ 　 Ｚｈａｎｇ Ｌｅｉ 　 Ｚｈａｎｇ Ｘｉｎｇ 　 Ｚｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇｌｉ 　 Ｒｅｎ Ｇａｎｇ （１． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，Ｘｉ’ａｎ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｘｉ’ａｎ ７１００４９， Ｃｈｉｎａ；２． Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｆｏｕｎｄｒｙ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ９４７２０，ＵＳＡ） Ａｂｓｔｒａｃｔ　 Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ （ＣＶＤｓ）ａｒｅ ｔｈｅ ｌｅａｄｉｎｇ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｄｅａｔｈ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ． Ｈｕｍａｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒｓ （ＣＥｓ） ａｒｅ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ ｆｒｏｍ ａｔｈｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｈｉｇｈ⁃ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ （ＨＤＬｓ） ｔｏ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ ｌｏｗ⁃ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ （ＬＤＬｓ） ａｎｄ ｖｅｒｙ ｌｏｗ⁃ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ （ＶＬＤＬｓ） ｂｙ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ （ＣＥＴＰ），ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｉｎ ａ ｈｉｇｈｅｒ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＣＶＤｓ． Ｆｉｎｄｉｎｇ ｏｕｔ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＣＥＴＰ ｉｎ ＣＥ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｎｅｗ ＣＥＴＰ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ＣＶＤｓ． Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｉｓ ｆｏｃｕｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ＣＥＴＰ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ． Ｔｒａｎ